L’étude examine si les effets analgésiques et dissociatifs de la kétamine présentent des signatures comportementales et neuronales séparables. Une étude fMRI en conception intra-sujet, contrôlée par placebo, est menée auprès de 37 volontaires sains (21 femmes). Ces participants sont soumis à deux séances : kétamine intraveineuse (bolus de 0,4 mg/kg sur 10 minutes suivi d’une perfusion continue de 0,4 mg/kg/h) ou placebo saline.
Des stimuli de douleur thermique calibrés individuellement sont appliqués sur la jambe droite pendant l’IRM. Les états dissociatifs sont mesurés de manière répétée à l’aide de l’échelle des états dissociatifs administrée par le clinicien (CADSS). Des analyses univariées et multivariées de tout le cerveau, ainsi que des analyses de connectivité fonctionnelle basées sur les réseaux, sont réalisées.
La kétamine induit à la fois une analgésie (interaction session × intensité de la douleur : F(1,54) = 11,22, p = 0,001) et une dissociation (effet principal de la session : F(1,32) = 57,44, p < 0,001), et les deux correspondent à des indices neuronaux distincts. Une douleur plus intense est associée à une activité univariée accrue dans des régions telles que l’insula antérieure, ainsi qu’à une expression plus forte d’un modèle multivoxel prédictif de la douleur (p = 0,6, p < 0,001), tandis qu’une intensité de dissociation plus élevée est sélectivement associée à une connectivité réduite du réseau du mode par défaut (p = 0,49, p < 0,01). Les marqueurs neurocomportementaux de la douleur et de la dissociation ne covarient pas (p = -0,24 à 0,32, tous les p > 0,09), ce qui est cohérent avec des corrélats neuronaux distincts des effets analgésiques et dissociatifs de la kétamine.
L’étude vise à déterminer si l’analgésie induite par la kétamine dépend de la dissociation subjective, s’inscrivant dans un débat plus large sur la nécessité des expériences subjectives provoquées par les substances psychédéliques pour leurs bénéfices thérapeutiques.
L’objectif principal est d’examiner si les effets analgésiques et dissociatifs de la kétamine possèdent des signatures comportementales et neuronales séparables.
- L’étude adopte une conception en simple aveugle, contrôlée par placebo et intra-sujet, conformément à la Déclaration d’Helsinki.
- Participants : Trente-sept volontaires sains (21 femmes, 16 hommes ; âge moyen 29,7 ± 3,21 ans) sont inclus, et 33 complètent la procédure. Tous les participants fournissent un consentement éclairé écrit.
- Procédure : Chaque participant réalise deux sessions expérimentales : l’une avec un placebo (perfusion intraveineuse de solution saline à 0,9 % NaCl) et l’autre avec de la kétamine racémique (bolus initial de 0,4 mg/kg IV sur 10 minutes, suivi d’une perfusion continue de 0,4 mg/kg/h). La session placebo précède toujours la session kétamine pour standardiser les attentes.
- Évaluation de la douleur : Des stimuli de douleur thermique calibrés individuellement (douleur à VAS 8 et non-douleur à VAS 2) sont appliqués sur la jambe droite pendant les scans fMRI. Les participants évaluent leur intensité de douleur perçue sur une échelle de dix points après chaque essai.
- Évaluation de la dissociation : Les symptômes dissociatifs sont mesurés à trois moments par session (pré-perfusion, post-bolus, fin de perfusion) à l’aide de la Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS). Les scores post-bolus sont utilisés pour capturer l’intensité dissociative maximale.
- Acquisition des données fMRI : Les données sont acquises sur un scanner Siemens Prisma 3T en utilisant une séquence d’imagerie par écho-planar (EPI).
- Analyses fMRI : Des analyses univariées et multivariées de tout le cerveau, ainsi que des analyses de connectivité fonctionnelle basées sur les réseaux, sont réalisées. Le Neurological Pain Signature (NPS) est appliqué pour quantifier les réponses neuronales liées à la douleur.
- Effet de la kétamine sur la perception de la douleur : La kétamine réduit de manière significative la perception de la douleur (effet principal de la session : F(1,54) = 34,88, p < 0,001), et cet effet est sélectif pour les stimuli douloureux (interaction session × intensité : F(1,54) = 11,22, p = 0,001).
- Effet de la kétamine sur l’état dissociatif : La kétamine augmente robustement la dissociation subjective (effet principal de la session : F(1,32,07) = 57,44, p < 0,001), cet effet culminant après le début de la perfusion.
- Corrélation entre la douleur et la dissociation : Les mesures de dissociation ne montrent aucune association significative avec les indices de douleur (p = -0,24 à 0,32, tous les p > 0,09).
- Activation cérébrale univariée liée à la douleur : Sous placebo, les stimuli douloureux activent fortement des régions cérébrales canoniques liées à la douleur (insula antérieure, dACC, dIPFC, S1, S2). La kétamine atténue sélectivement les réponses neurales liées à la douleur (interaction intensité × session : F(1,702) = 16,45, p < 0,001).
- Corrélation entre l’activation cérébrale univariée et les évaluations de douleur : L’activation dans les régions d’intérêt sensibles à la douleur est positivement corrélée avec l’intensité de douleur rapportée par les participants dans les deux sessions, sans que la kétamine ne modifie significativement la force de ce couplage cerveau-douleur.
- Corrélats neuronaux des états dissociatifs : La kétamine réduit significativement la connectivité intra-réseau dans le Réseau du Mode par Défaut (DMN) (t = -5,38, p < 0,001). Cette réduction de connectivité du DMN est significativement associée à des scores de dissociation plus élevés (CADSS total : p = 0,49, p < 0,01), mais non aux réductions de douleur induites par la kétamine.
- Analyse multivariée de la réponse à la douleur : L’expression du Neurological Pain Signature (NPS) est réduite sous kétamine et distingue de manière fiable la douleur de la non-douleur dans les deux sessions.
L’étude suggère que les effets analgésiques et dissociatifs de la kétamine sont distincts et correspondent à des signatures neurales différentes. Cette découverte appuie l’idée que, dans certaines de ses applications cliniques, les effets subjectifs d’une substance sur la conscience peuvent être séparés de ses bénéfices cliniques.
Bien que les effets dissociatifs de la kétamine puissent présenter leurs propres avantages cliniques, ils ne contribuent pas directement à ses propriétés analgésiques. L’étude indique que la kétamine réduit l’intensité de la douleur signalée, accompagnée d’une diminution de l’activation dans le réseau cérébral sensible à la douleur. Simultanément, une expérience dissociative est liée à une connectivité réduite du réseau du mode par défaut (DMN).
Les résultats montrent que la kétamine diminue l’ampleur globale de la réponse à la douleur mais ne modifie pas intrinsèquement la représentation neurale de la douleur. La connectivité réduite du DMN par la kétamine est liée à l’intensité de la dissociation, suggérant une réorganisation plus large des réseaux à grande échelle. Ces conclusions mettent en évidence l’importance d’un comparateur direct dans les futures recherches pour isoler la pharmacologie de la kétamine de ses effets dissociatifs.
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