Les hallucinations limitent l’utilisation thérapeutique généralisée des substances psychédéliques comme antidépresseurs à action rapide. Cette étude caractérise le profil pharmacologique du 2-bromo-LSD (2-Br-LSD), un analogue non hallucinogène du diéthylamide de l’acide lysergique (LSD), sur plus de 33 récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) aminergiques.
Le 2-Br-LSD se comporte comme un agoniste partiel de plusieurs RCPG aminergiques, notamment le récepteur 5-HT2A, sans induire de secousses de la tête (“head-twitch response” ou HTR) chez la souris. Contrairement au LSD, il ne présente aucune activité agoniste sur le récepteur 5-HT2B, ce qui écarte le risque de valvulopathie cardiaque. De plus, il n’engendre qu’un faible recrutement de la β-arrestine2 et une internalisation réduite du récepteur 5-HT2A in vitro, sans déclencher de tolérance in vivo après administration répétée.
Dans les neurones corticaux de rat en culture, le 2-Br-LSD stimule la dendritogenèse et la spinogenèse. Chez la souris, il favorise les comportements d’adaptation active face au stress et inverse les effets comportementaux délétères du stress chronique, des effets qui s’avèrent dépendants de l’activation des récepteurs 5-HT2A.
L’étude vise à caractériser de manière exhaustive le profil pharmacologique du 2-Br-LSD à travers le réceptome des RCPG aminergiques humains.
Elle cherche également à déterminer si cet analogue dépourvu d’effets hallucinogènes conserve les propriétés neuroplastiques, anxiolytiques et antidépressives caractéristiques du LSD, et à vérifier si ces actions thérapeutiques nécessitent l’activation du récepteur 5-HT2A.
- Criblage fonctionnel in vitro : évaluation de l’activité du 2-Br-LSD et du LSD sur 33 RCPG aminergiques humains via des tests BRET de dissociation de la protéine G, des tests d’accumulation d’AMPc (GloSensor) et des mesures de flux calcique (Fluo-4 Direct).
- Recrutement et internalisation : analyse du recrutement de la β-arrestine2 par BRET et de l’internalisation du récepteur 5-HT2A à l’aide du système Nano-Glo HiBiT.
- Pharmacocinétique : quantification plasmatique et cérébrale du 2-Br-LSD chez la souris par LC-MS/MS après injection intrapéritonéale (0,75, 2,25 et 6,75 mg/kg).
- Comportement hallucinogène et tolérance : mesure de la réponse de secousses de la tête (HTR) par magnétométrie chez la souris C57BL/6J, et tests de tolérance croisée après 7 jours de traitement répété.
- Plasticité neuronale in vitro : analyse de Sholl sur la complexité arboritaire dendritique (marquage MAP2) et quantification de la densité des épines dendritiques (marquage phalloidine F-actine) sur des cultures primaires de neurones corticaux de rat.
- Modèles comportementaux de dépression et d’anxiété : évaluation in vivo chez la souris via le test de suspension par le champ ouvert (Open Field Test), le test de nage forcée (Forced Swim Test) et le test de néophobie ou de toilettage (“splash test”) après un protocole de stress chronique variable (CVS) de 5 semaines.
- Validation du mécanisme : utilisation de l’antagoniste sélectif 5-HT2A volinasérine (M100907) pour bloquer les effets neuroplastiques et comportementaux induits par le 2-Br-LSD.
- Profil pharmacologique : le 2-Br-LSD agit comme un agoniste partiel puissant du récepteur 5-HT2A (EC50 = 0,81 nM, Emax = 59,8 %) et se révèle être un antagoniste puissant du récepteur 5-HT2B, ce qui lui confère une excellente sécurité cardiovasculaire par rapport au LSD.
- Absence de potentiel hallucinogène et de tolérance : le composé ne provoque pas de HTR chez la souris à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg, bloque les HTR induites par le DOI et n’induit aucune tachyphylaxie après 7 jours d’injections quotidiennes.
- Induction de la neuroplasticité : le 2-Br-LSD augmente la complexité dendritique et la densité des épines synaptiques de façon comparable à la kétamine in vitro, tout en augmentant la densité des épines dans le cortex préfrontal in vivo.
- Effets antidépresseurs et anxiolytiques : une administration aiguë ou répétée réduit l’immobilité dans le test de nage forcée, augmente l’exploration du centre dans le champ ouvert chez les souris femelles et rétablit les comportements d’auto-soin altérés par le stress chronique.
- Médiation par le 5-HT2A : le prétraitement par la volinasérine inhibe complètement la dendritogenèse induite par le 2-Br-LSD in vitro ainsi que ses effets antidépresseurs dans le test de nage forcée in vivo.
Ces découvertes démontrent qu’il est possible de dissocier les effets hallucinogènes des propriétés thérapeutiques et neuroplastiques des dérivés de l’ergot de seigle. En agissant comme un agoniste partiel du 5-HT2A sans activer le 5-HT2B ni recruter excessivement la β-arrestine2, le 2-Br-LSD s’affranchit des contraintes majeures des psychédéliques conventionnels, à savoir la nécessité d’une supervision clinique lourde, le risque de valvulopathie cardiaque et l’apparition rapide d’une tolérance pharmacologique.
Le 2-Br-LSD représente ainsi un candidat médicament prometteur (“psychoplastogène”) pour le traitement ambulatoire des troubles dépressifs majeurs et des troubles anxieux, compatible avec une posologie répétée ou fréquente.
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