Cette étude préclinique explore l’implication de la voie de signalisation non canonique médiée par la β-arrestine-2 dans les effets hallucinogènes et neuroplastiques des substances psychédéliques agissant sur le récepteur 5-HT2A. Les chercheurs évaluent chez la souris les secousses de tête (« head-twitch response »), marqueur comportemental des effets hallucinogènes, l’induction corticale de gènes précoces liés à la plasticité neuronale (cFos, Egr1, Egr2, Arc) ainsi que la dendritogenèse sur des cultures primaires de neurones corticaux.
Les résultats montrent que le prétraitement par l’antagoniste sélectif 5-HT2A MDL-100,907 bloque l’ensemble des réponses induites par la psilocine. En revanche, l’invalidation génétique de la β-arrestine-2 n’altère ni la réponse comportementale de secousses de tête provoquée par la psilocine, le DOI ou le LSD, ni l’expression corticale des gènes de plasticité induite par le DOI. À l’inverse, l’augmentation de la complexité et de la croissance dendritiques induite par la psilocine et le DOI se trouve nettement atténuée dans les neurones déficients en β-arrestine-2.
L’étude conclut que la voie de la β-arrestine-2 n’est pas le médiateur principal des effets de type hallucinogène ou de la régulation transcriptionnelle précoce, mais qu’elle participe activement aux mécanismes de plasticité structurale dans certains modèles neuronaux.
L’étude vise à déterminer le rôle spécifique de la voie de signalisation couplée à la β-arrestine-2, en aval du récepteur 5-HT2A, dans les marqueurs comportementaux d’effets hallucinogènes, la plasticité moléculaire et la plasticité structurale induits par des substances psychédéliques telles que la psilocine, le DOI et le LSD.
- Modèles animaux : Utilisation de souris sauvages (WT) de souche C57BL/6J et de souris génétiquement modifiées invalidées pour le gène Arrb2 (KO β-arrestine-2).
- Évaluation comportementale : Enregistrement vidéo et comptage à l’aveugle des secousses de la tête (« head-twitches ») sur 20 minutes après injection intrapéritonéale de psilocine (1, 2 ou 5 mg/kg), de DOI (2 mg/kg), de LSD (0,3 mg/kg) ou de véhicule, avec ou sans prétraitement par l’antagoniste 5-HT2A MDL-100,907 (0,3 mg/kg).
- Analyse de l’expression génique : Extraction d’ARN du cortex frontal prélevé 60 minutes après injection, suivie d’une quantification par RT-qPCR des transcrits de cFos, Egr1, Egr2 et Arc.
- Cultures neuronales et dendritogenèse : Isolement de neurones corticaux primaires embryonnaires (E16-E18) murins WT ou KO β-arrestine-2, exposés pendant 60 minutes à la psilocine (10 μM) ou au DOI (10 μM), avec ou sans MDL-100,907 (1 μM). Mesure de l’arborisation dendritique à DIV6 par immunomarquage anti-MAP2 et analyse de Sholl (surface sous la courbe, Nmax, nombre de bifurcations et longueur totale).
- Dépendance aux récepteurs 5-HT2A : Le MDL-100,907 abolit les secousses de tête, l’expression des gènes de plasticité corticale et la dendritogenèse stimulées par la psilocine.
- Secousses de la tête préservées : L’absence de β-arrestine-2 ne modifie pas le nombre de secousses de tête induites par la psilocine, le DOI ou le LSD, invalidant l’hypothèse d’une médiation exclusive des effets hallucinogènes par cette protéine.
- Plasticité transcriptionnelle : L’augmentation de l’expression de cFos, Egr1, Egr2 et Arc induite par le DOI est équivalente chez les souris sauvages et les souris KO β-arrestine-2, avec une réduction marginale et non significative observée sous psilocine.
- Atténuation de la plasticité structurale : La dendritogenèse et la complexité des arborisations induites par la psilocine et le DOI sont significativement réduites dans les cultures de neurones corticaux KO β-arrestine-2 par rapport aux neurones sauvages.
Ces données suggèrent une dissociation fonctionnelle entre les voies de signalisation responsables des effets comportementaux de type hallucinogène et celles qui sous-tendent la plasticité structurale. Alors que les effets hallucinogènes dépendent vraisemblablement de la cascade canonique Gq/11, la voie de la β-arrestine-2 contribue à la croissance dendritique.
Cette distinction apporte des éclairages majeurs pour la pharmacologie des psychédéliques et le développement de ligands biaisés du récepteur 5-HT2A, visant à préserver ou maximiser les capacités neuroplastogènes tout en modulant les manifestations hallucinogènes.
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