De nouveaux analogues du diéthylamide de l’acide lysergique (LSD) émergent sur le marché gris, présentant généralement des substitutions sur l’azote indolique (N1) ou sur la fraction diéthylamide du noyau ergoline. Cette étude évalue quatre substances substituées en N1 (1A-LSD, 1P-LSD, 1B-LSD et 1CP-LSD) ainsi qu’une substance substituée sur la fraction diéthylamide (LSZ) à travers des essais de liaison aux récepteurs sérotoninergiques, des tests d’effets stimulatifs discriminatifs de type LSD et des analyses de leur disposition dans le sang chez le rat.
Par rapport au LSD, tous les composés substitués en N1 présentent une affinité plus faible et une efficacité réduite pour les récepteurs 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2C. En revanche, le LSZ affiche un profil de liaison similaire à celui du LSD. Malgré ces déficits in vitro, toutes les molécules substituées en N1 se substituent complètement au LSD in vivo chez le rat, tout comme le LSZ. L’injection systémique des composés substitués en N1 révèle des concentrations sanguines élevées de LSD, ce qui indique une conversion métabolique in vivo rapide. À l’inverse, le LSZ est la seule substance détectée après son administration, confirmant son activité propre.
L’étude vise à caractériser les profils de liaison de plusieurs lysergamides aux récepteurs 5-HT pertinents pour les effets psychédéliques, à déterminer leurs effets de stimulus discriminatif chez le rat et à évaluer leur distribution ainsi que leur conversion métabolique dans le sang afin d’établir s’ils agissent comme des prodrogues du LSD.
- Liaison aux récepteurs in vitro : Évaluation de l’affinité et de l’activité intrinsèque des composés (1A-LSD, 1P-LSD, 1B-LSD, 1CP-LSD et LSZ) sur les récepteurs 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2C exprimés dans des cellules HEK humaines.
- Discrimination de drogues chez le rat : Entraînement de rats Sprague-Dawley mâles à distinguer une injection de 0,1 mg/kg de LSD d’une solution saline dans une procédure de conditionnement opérant à deux leviers.
- Tests de substitution : Évaluation de la capacité de chaque lysergamide à se substituer au LSD et calcul de leur dose efficace 50 (DE50).
- Analyse pharmacocinétique sanguine : Prélèvements sanguins sériés sur six heures après injection intrapéritonéale des doses comportementalement actives et quantification des substances et de leurs métabolites par LC-MS/MS.
- Profil d’affinité in vitro : Les lysergamides substitués en N1 montrent une affinité considérablement diminuée (40 à 500 fois plus faible) pour les récepteurs 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2C par rapport au LSD, tandis que le LSZ conserve une haute affinité comparable à celle du LSD.
- Activité fonctionnelle : Les dérivés N1-substitués agissent comme des agonistes partiels faibles ou des antagonistes sur les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C, sans activité intrinsèque sur le récepteur 5-HT2B.
- Effets comportementaux in vivo : Tous les composés testés produisent une substitution complète au stimulus discriminatif du LSD chez le rat, avec des puissances variées (le LSZ et le 1CP-LSD étant équipotents au LSD, tandis que le 1A-LSD se montre environ 100 fois moins puissant).
- Conversion métabolique : L’administration des dérivés N1-substitués entraîne la présence de niveaux sanguins significatifs de LSD libre 20 minutes après l’injection, confirmant une métabolisation rapide in vivo en LSD. En revanche, le LSZ ne génère pas de LSD et agit directement par lui-même.
Les résultats démontrent que les lysergamides substitués en N1 agissent principalement comme des prodrogues du LSD in vivo, ce qui explique leurs effets psychoactifs malgré une très faible affinité réceptrice directe. Les variations individuelles du métabolisme humain (phénotypes de métaboliseurs lents ou rapides) pourraient ainsi induire une grande variabilité de réponse comportementale et clinique face à ces substances psychédéliques.
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