L’étude évalue le rôle de la glycosylase ADN NEIL3 dans la prolifération cellulaire neurogénique stimulée par la 5-MeO-DMT au niveau du gyrus denté adulte chez la souris. Bien que l’enzyme NEIL3 soit connue pour réguler la neurogenèse hippocampique en réponse à des stimulations environnementales ou cognitives, son rôle dans la plasticité cérébrale induite par des substances psychédéliques demeure mal compris.
Les résultats démontrent qu’une injection unique de 5-MeO-DMT augmente de manière aiguë le nombre de cellules en prolifération (marquées au BrdU) dans le gyrus denté ventral chez les souris sauvages ainsi que chez les souris déficientes en NEIL3 (Neil3-/-). De manière remarquable, la réponse proliférative à la 5-MeO-DMT s’avère plus importante chez les souris mutantes, ce qui indique que l’enzyme NEIL3 n’est pas requise pour cet effet et qu’elle pourrait même moduler cette réponse proliférative.
L’étude vise à déterminer si la glycosylase ADN NEIL3 est indispensable à la prolifération cellulaire aiguë induite par la 5-MeO-DMT dans le gyrus denté de l’hippocampe chez la souris adulte.
L’objectif consiste également à analyser la distribution spatiale des nouvelles cellules formées afin d’évaluer si l’augmentation observée correspond à une prolifération diffuse ou à la création de nouveaux foyers cellulaires locaux.
- Modèle animal : Utilisation de souris adultes sauvages (WT) et déficientes pour le gène Neil3 (Neil3-/-) sur fond génétique C57BL/6.
- Administration des traitements : Injection unique par voie intracérébroventriculaire (ICV) de 5-MeO-DMT (100 µg) ou d’une solution saline de contrôle.
- Marquage de la prolifération : Injection intrapéritonéale de BrdU (50 mg/kg) réalisée 10 à 15 minutes après l’administration de 5-MeO-DMT.
- Analyses histologiques : Prélèvement des cerveaux 12 heures après l’injection de BrdU, découpe en coupes horizontales de 40 µm du gyrus denté ventral et marquage immunohistochimique anti-BrdU.
- Analyse spatiale : Comptage manuel à l’aveugle des cellules BrdU+ et analyse du regroupement spatial (clustering) à l’aide de la modularité de Girvan-Newman sous MATLAB.
- Prolifération basale : Les niveaux initiaux de cellules BrdU+ ne présentent pas de différence significative entre les souris sauvages et les souris déficientes en NEIL3 après traitement à la solution saline (p = 0,521).
- Effet de la 5-MeO-DMT : La 5-MeO-DMT augmente significativement le nombre de cellules BrdU+ chez les souris sauvages (p = 0,044) et de façon encore plus marquée chez les souris Neil3-/- (p < 0,001).
- Comparaison inter-génotypes : Les souris Neil3-/- traitées à la 5-MeO-DMT présentent un nombre de cellules BrdU+ supérieur à celui des souris sauvages traitées (p = 0,002).
- Organisation spatiale : L’exposition à la 5-MeO-DMT accroît le nombre de grappes (clusters) cellulaires locales sans modifier le nombre moyen de cellules par grappe, ce qui traduit la formation de nouveaux foyers prolifératifs distincts.
Les conclusions de l’étude indiquent que la stimulation pharmacologique de la prolifération cellulaire par la 5-MeO-DMT fait intervenir des mécanismes partiellement distincts deux mobilisés lors de la neurogenèse dépendante de NEIL3 induite par l’environnement ou l’apprentissage.
Ces données suggèrent que la plasticité hippocampique déclenchée par les psychédéliques s’affranchit de certaines voies classiques de réparation de l’ADN, offrant de nouvelles pistes pour comprendre la régulation de la neurogenèse adulte et la recherche de cibles thérapeutiques.
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