L’étude analyse la psilocybine, une substance psychédélique sérotoninergique dont les applications thérapeutiques émergent, mais dont les mécanismes d’action en présence de dysfonctionnement glutamatergique et sa pertinence pour la schizophrénie et les troubles psychiatriques associés restent peu clairs.
Les chercheurs examinent les effets aigus et à long terme de la psilocybine (1 mg/kg, intrapéritonéale) sur les comportements et les résultats neuronaux dans un modèle de souris knockout (KO) du récepteur métabotropique du glutamate 5 (mGlu5), un modèle de schizophrénie.
Les résultats montrent que les souris KO mGlu5 présentent une hyperlocomotion induite par la psilocybine, contrairement aux souris de type sauvage (WT). De plus, les souris KO mGlu5 mâles affichent une réponse de secoussement de la tête (HTR) amplifiée par la psilocybine par rapport aux mâles WT, ce qui concorde avec une augmentation sexodépendante de la signalisation médiée par les récepteurs 5-HT2A. La psilocybine aiguë accroît l’expression de c-Fos dans le claustrum des souris WT mais pas chez les KO, suggérant qu’une signalisation mGlu5 intacte est nécessaire pour le recrutement du claustrum évoqué par la psilocybine. La psilocybine n’altère pas le comportement de type anxieux dans le test de la boîte clair-obscur et augmente le temps d’immobilité dans le test de Porsolt. De manière remarquable, la psilocybine produit une normalisation durable de l’inhibition de la pré-impulsion (une mesure de l’intégration sensorimotrice) chez les souris KO femelles, neuf jours après le traitement.
Ces découvertes indiquent qu’une signalisation mGlu5 perturbée amplifie les réponses aiguës à la psilocybine et révèle un effet à long terme sexodépendant sur l’intégration sensorimotrice. Ces résultats affinent la compréhension des interactions glutamatergiques-sérotoninergiques et motivent des travaux supplémentaires évaluant la psilocybine sur des endophénotypes pertinents pour la schizophrénie.
L’objectif principal de cette étude est de caractériser les effets aigus et durables de la psilocybine chez des souris KO du récepteur mGlu5.
Plus précisément, elle vise à évaluer si la psilocybine augmente l’activité locomotrice et la réponse de secoussement de la tête (HTR) chez les souris KO par rapport aux contrôles de type sauvage (WT). L’étude cherche également à cartographier l’expression de c-Fos induite par la psilocybine dans les régions cortico-striatales impliquées dans l’HTR, la locomotion ou les effets des substances psychédéliques, incluant le cortex prélimbique et infralimbique, le claustrum et le striatum dorsal.
À plus long terme, elle vise à évaluer les effets de la psilocybine sur les comportements de type anxieux, de type dépressif et sur l’intégration sensorimotrice à l’aide des tests de la boîte clair-obscur (LDB), de Porsolt et de l’inhibition de la pré-impulsion (PPI).
- Animaux : L’étude utilise des souris KO mGlu5 mâles et femelles, ainsi que des congénères WT (souris de type sauvage), issues d’un fond génétique C57BL/6J. Les animaux sont hébergés en groupes de 2 à 6 par cage et sont âgés d’environ 4 mois au moment des expériences.
- Substance psychédélique : La psilocybine est administrée à une dose de 1 mg/kg par injection intrapéritonéale (i.p.), dissoute dans une solution saline à 0,9 %. Les souris témoins reçoivent un traitement véhiculaire (solution saline). Un sous-ensemble de souris reçoit une seconde injection deux semaines après la première.
- Expériences comportementales :
- Les tests comportementaux sont menés pendant le cycle de lumière (9h00-17h00) avec un protocole contrebalancé pour réduire les effets circadiens.
- Les souris sont acclimatées à la salle de test pendant au moins 30 minutes avant chaque évaluation.
- La stratification des groupes est basée sur les performances de référence au test de la boîte clair-obscur (LDB).
- Les évaluations post-aiguës incluent l’inhibition de la pré-impulsion (PPI) aux jours 1 et 9, et les tests de la boîte clair-obscur (LDB) et de Porsolt aux jours 3 et 7 après le traitement.
- Activité locomotrice : Elle est mesurée pendant 30 minutes immédiatement après l’administration aiguë de psilocybine dans des chambres d’activité à faisceau photoélectrique.
- Réponse de secoussement de la tête (HTR) : Elle est enregistrée par vidéo pendant les 15 premières minutes suivant l’injection et est scorée manuellement par un chercheur aveuglé.
- Boîte clair-obscur (LDB) : Le test dure 10 minutes et évalue le comportement de type anxieux (proportion de temps passé dans le compartiment lumineux), la distance totale parcourue, la latence avant d’entrer dans la lumière et le nombre de transitions.
- Test de Porsolt : Les souris sont observées pendant 6 minutes dans des béchers en verre remplis d’eau (25 ± 2 °C). La durée d’immobilité est la variable principale d’intérêt, considérée comme indicative d’une réponse de coping passif.
- Inhibition de la pré-impulsion (PPI) : Ce test évalue la réactivité au sursaut acoustique et l’intégration sensorimotrice à l’aide d’un système SR-LAB automatisé.
- Immunohistochimie et quantification du c-Fos :
- Quatre-vingt-dix minutes après l’injection de psilocybine ou de solution saline, les souris sont perfusées avec du PBS suivi de PFA à 4 %.
- Les cerveaux sont post-fixés, cryoprotégés et coupés en sections coronales de 30 µm.
- Des sections flottantes subissent une immunohistochimie du c-Fos basée sur le complexe avidine-biotine.
- Les images de lames entières sont acquises avec un Zeiss Axioscan 7, et les noyaux positifs au c-Fos sont quantifiés avec QuPath en utilisant des régions d’intérêt (ROIs) standardisées et une vérification manuelle.
- Analyse statistique : Les analyses sont effectuées avec GraphPad Prism et R. Un seuil de signification de p < 0,05 est utilisé, et les tendances statistiques sont définies entre 0,05 ≤ p ≤ 0,06. Des ANOVAs à trois facteurs ou des modèles linéaires à effets mixtes sont employés pour les données comportementales aiguës et post-aiguës. Des analyses de différences de différences stratifiées par sexe sont utilisées pour la HTR. Les comparaisons post-hoc sont ajustées à l’aide des corrections de Šidák ou de Holm-Bonferroni. Des ANOVAs de type Welch et des ANOVAs de permutation sont utilisées pour l’analyse du c-Fos.
- Sensibilité accrue des souris KO mGlu5 aux effets comportementaux aigus de la psilocybine :
- L’activité locomotrice montre une interaction significative entre le génotype et le traitement (p = 0,008). La psilocybine augmente l’activité locomotrice chez les souris KO mGlu5 (p < 0,0001) mais pas chez les souris WT (p = 0,103). Les souris KO présentent une activité locomotrice globale plus élevée que les souris WT (p = 0,006 et p < 0,0001 pour saline/psilocybine vs WT). Les mâles KO mGlu5 ont une activité locomotrice plus importante que les femelles KO (p = 0,018).
- La réponse de secoussement de la tête (HTR) est significativement augmentée par la psilocybine (p < 0,0001). Une interaction significative entre le traitement, le génotype et le sexe est observée (p = 0,008). Les mâles KO mGlu5 traités à la psilocybine montrent une HTR nettement supérieure à celle des mâles WT traités à la psilocybine (p < 0,0001), tandis que la HTR induite par la psilocybine ne diffère pas significativement entre les femelles KO et WT (p = 0,793).
- Les dynamiques temporelles de la HTR révèlent un pic à 5-10 minutes après l’administration (p < 0,0001), sans modification due au nombre d’injections ou à l’exposition antérieure à la psilocybine.
- La psilocybine augmente l’activité c-Fos dans le claustrum des souris WT mais pas KO :
- Dans le claustrum, une interaction significative entre le génotype et le traitement est observée (p = 0,046). Les souris WT traitées à la psilocybine présentent une densité de c-Fos plus élevée que les souris WT traitées à la solution saline (p = 0,044). Aucune différence n’est constatée entre les souris KO traitées à la solution saline et celles traitées à la psilocybine (p > 0,999). Les mâles montrent une densité de c-Fos plus élevée que les femelles (p < 0,0001).
- Dans le striatum dorsal, les mâles présentent une densité de c-Fos plus élevée que les femelles (p = 0,032). Des effets principaux au niveau de la tendance sont observés pour le génotype (p = 0,056) et le traitement (p = 0,057), avec une densité de c-Fos numériquement plus faible chez les souris KO et plus élevée chez celles traitées à la psilocybine.
- Dans le striatum dorsomédial (DMS), les souris KO mGlu5 ont moins de c-Fos que les souris WT (p = 0,045), et les mâles ont une densité de c-Fos plus élevée que les femelles (p = 0,043). La psilocybine n’altère pas significativement le c-Fos (p = 0,081).
- Aucun effet significatif n’est observé dans le striatum dorsolatéral (DLS), le cortex infralimbique et le cortex prélimbique, à l’exception d’une densité de c-Fos plus élevée chez les mâles que les femelles dans ce dernier (p = 0,004).
- La psilocybine n’altère pas le comportement de type anxieux mais augmente le temps d’immobilité dans le test de Porsolt :
- Au test de la boîte clair-obscur (LDB), aucun effet significatif du sexe, du traitement ou de leur interaction n’est observé. Une interaction significative génotype × temps est identifiée (p = 0,002). Les souris KO mGlu5 présentent une durée de lumière réduite par rapport aux souris WT aux jours 3 et 7 (p < 0,0001 respectivement) et au jour 7 par rapport au jour 3 (p < 0,001).
- Au test de Porsolt, il y a un effet principal du traitement (p = 0,011), où la psilocybine augmente le temps d’immobilité.
- Chez les femelles, une HTR induite par la psilocybine plus élevée au jour 7 est associée à un temps d’immobilité réduit (p < 0,001, r = -0,608), mais pas au jour 3 ni chez les mâles.
- La psilocybine restaure durablement la PPI chez les souris KO mGlu5 femelles :
- Pour la PPI à 100 ms ISI, un effet principal du génotype est observé (p = 0,001), les souris KO mGlu5 ayant une PPI plus faible. Une interaction significative traitement × sexe (p = 0,014) indique que la psilocybine augmente significativement la PPI chez les femelles (p = 0,013) mais pas chez les mâles.
- Pour la PPI à 30 ms ISI, une interaction significative traitement × sexe × génotype est trouvée (p = 0,042). Les souris KO mGlu5 femelles ayant reçu de la psilocybine montrent une PPI significativement plus élevée que les femelles KO recevant la solution saline (p = 0,020) et ne sont pas significativement différentes des souris WT femelles recevant la solution saline (p > 0,999), suggérant une normalisation. La psilocybine n’altère pas la PPI chez les mâles KO mGlu5.
- Chez les femelles, une HTR induite par la psilocybine plus élevée au jour 9 post-injection est associée à une PPI plus faible (p = 0,007, r = -0,504).
L’étude souligne que la perte de signalisation du récepteur mGlu5 altère à la fois la sensibilité comportementale aiguë à la psilocybine et ses effets à long terme sur l’intégration sensorimotrice, avec des caractéristiques importantes dépendantes du sexe. Elle identifie mGlu5 comme un modificateur potentiel de la sensibilité aux substances psychédéliques sérotoninergiques.
Les réponses locomotrices et HTR amplifiées chez les souris KO mGlu5 suggèrent que la perte de mGlu5 peut amplifier la production comportementale liée aux récepteurs 5-HT2A. Inversement, la normalisation durable de la PPI chez les souris KO femelles indique que la psilocybine peut également activer des mécanismes à plus long terme pertinents pour les endophénotypes liés à la schizophrénie.
La dissociation entre la réponse psychédélique aiguë et les effets ultérieurs sur l’intégration sensorimotrice est un point fort de cette étude. Les découvertes peuvent être pertinentes pour la schizophrénie, où la dysrégulation glutamatergique est une caractéristique physiopathologique importante.
L’amélioration spécifique aux femelles de la PPI suggère que la psilocybine peut induire des changements durables dans l’intégration sensorimotrice dans des conditions de dysfonctionnement du mGlu5. La sensibilité accrue à la psilocybine observée chez les souris KO mGlu5 pourrait indiquer une susceptibilité accrue aux effets de type schizophrénique ou déstabilisateurs, suggérant une prudence dans l’utilisation des substances psychédéliques sérotoninergiques chez les individus à risque de psychose.
L’étude soutient une approche personnalisée, suggérant que les réponses aux substances psychédéliques dans le contexte d’un dysfonctionnement du mGlu5 doivent être considérées séparément chez les mâles et les femelles. Le modèle de souris KO mGlu5 constitue ainsi une plateforme utile pour décortiquer les mécanismes sérotoninergiques-glutamatergiques pertinents pour les phénotypes liés à la schizophrénie et pour tester des stratégies visant à préserver les bénéfices comportementaux pertinents pour la schizophrénie tout en minimisant la propension aux effets hallucinogènes.
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