L’étude actuelle se déroule dans le contexte de la renaissance psychédélique, qui stimule la recherche de nouvelles substances basées sur des motifs psychédéliques existants. Dans cette recherche, les auteurs décrivent la synthèse de la 4-bromo-N,N-diméthyltryptamine (4-Br-DMT) et son utilisation comme intermédiaire clé pour le développement d’analogues.
Les auteurs ont réussi à synthétiser et à accéder à de nouvelles molécules en formant des liaisons carbone-carbone en position C4 via des réactions de couplage croisé au palladium. La voie de synthèse présentée facilite le développement rapide d’une bibliothèque de tryptamines avec de nouvelles substitutions en position 4, afin d’étudier les relations structure-activité (SARs) avec les cibles sérotoninergiques.
De plus, l’étude compare le profil pharmacologique cible et les effets biologiques de la 4-Br-DMT à ceux de la 4-hydroxy-N,N-diméthyltryptamine (psilocine) et de l’analogue non substitué N,N-diméthyltryptamine (DMT). Les données globales indiquent que la 4-Br-DMT possède un profil sérotoninergique, mais sans effets de type psychédélique chez la souris, et présente un profil de sécurité réduit par rapport à la psilocine et à la DMT.
L’étude vise à décrire la synthèse complète et la caractérisation de la 4-Br-DMT, offrant ainsi une nouvelle ressource pour l’optimisation synthétique et l’expansion à la position C4 des tryptamines. Elle a pour objectif de démontrer l’utilité de cette molécule en synthétisant et caractérisant chimiquement deux nouveaux analogues via des réactions de couplage croisé.
Les auteurs cherchent également à fournir des informations sur les SARs régissant les effets biologiques des tryptamines halogénées en rapportant les activités sérotoninergiques in vitro et in vivo de la 4-Br-DMT par rapport à celles de la psilocine et de la DMT.
- Synthèse de la 4-Br-DMT et d’Analogues : Les auteurs ont développé une nouvelle voie de synthèse en trois étapes pour la 4-Br-DMT, partant du 4-bromoindole et obtenant le produit avec d’excellents rendements. Cette méthode est utilisée pour les réactions de couplage croisé au palladium (réactions de Sonogashira et de Suzuki-Miyaura) afin de former des liaisons carbone-carbone en position C4 des tryptamines non protégées.
- Profilage des Cibles aux Récepteurs 5-HT : Des expériences de liaison radioligand sont menées sur des cellules exprimant de manière stable les récepteurs 5-HT (5-HT1, 5-HT2, 5-HT6 et 5-HT7) pour évaluer les cibles sérotoninergiques potentielles de la 4-Br-DMT, de la DMT et de la psilocine.
- Propriétés d’Inhibition de la Capture et de Libération aux Transporteurs de Monoamines : L’étude évalue l’inhibition de la capture et les propriétés de libération des substances au niveau des transporteurs de dopamine (DAT), de norépinéphrine (NET) et de sérotonine (SERT) dans des synaptosomes de cerveau de rat. La MDMA est utilisée comme comparateur pour les essais de libération de SERT.
- Études Murines : Des groupes de souris C57BL/6J reçoivent des injections sous-cutanées de 4-Br-DMT, de psilocine ou de DMT (0,03-30 mg/kg) ou un véhicule. La réponse de secousse de la tête (HTR), la température corporelle et l’activité locomotrice sont surveillées pendant 30 minutes. Des études d’antagonisme sont également réalisées avec le WAY100635 (antagoniste 5-HT1A) et le SB242084 (antagoniste 5-HT2C).
- Synthèse et Développement d’Analogues : La synthèse de la 4-Br-DMT est réussie et sert de bloc de construction pour le développement d’analogues. L’étude démontre la première documentation de la formation de liaisons carbone-carbone intermoléculaires en position C4 de tryptamines par des réactions de couplage croisé au palladium, ouvrant la voie à une nouvelle bibliothèque d’analogues.
- Affinités aux Récepteurs Sérotoninergiques : La 4-Br-DMT se lie à tous les récepteurs sérotoninergiques testés avec des valeurs de Ki inférieures à 100 nM. Les cibles les plus affines sont les récepteurs 5-HT2B (Ki = 5,6 nM) et 5-HT7 (Ki = 3,5 nM). Elle présente des affinités nanomolaires faibles similaires à celles de la psilocine et de la DMT pour la plupart des récepteurs 5-HTR.
- Transporteurs de Monoamines : La 4-Br-DMT est un puissant libérateur partiel de SERT (Emax = 45%) et un inhibiteur de la recapture avec une IC50 de 167 nM. Elle est inactive sur le DAT et montre une faible activité de blocage de la recapture sur le NET.
- Effets Comportementaux chez la Souris : Contrairement à la psilocine et à la DMT, la 4-Br-DMT n’induit pas d’augmentation significative de la réponse de secousse de la tête (HTR) chez la souris à travers la gamme de doses testées. À des doses élevées (3-30 mg/kg), elle provoque des effets hypolocomoteurs et une hypothermie. À 30 mg/kg, une activité de type crise et une léthalité sont observées post-session.
- Absence d’Effets Psychédéliques : Malgré son affinité appréciable pour les récepteurs 5-HT2A in vitro, la 4-Br-DMT ne produit pas d’effets psychédéliques détectables dans le modèle HTR murin. Les activités des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2C ne semblent pas supprimer la HTR médiée par le 5-HT2A.
L’étude souligne l’intérêt continu pour les molécules dotées du pharmacophore tryptamine en tant que traitements potentiels pour les troubles du système nerveux central. La 4-Br-DMT est proposée comme un excellent point de départ synthétique pour explorer la position C4 de l’échafaudage tryptamine, malgré ses toxicités observées à fortes doses et sa liaison sérotoninergique non sélective.
Les auteurs ont démontré deux exemples de réactions de couplage croisé catalysées au palladium sur des tryptamines non protégées pour former de nouvelles liaisons carbone-carbone. Ces avancées pourraient mener au développement d’une vaste bibliothèque d’analogues novateurs avec la capacité d’introduire de nouveaux donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène en position C4.
Les travaux futurs se concentrent sur l’examen des profils fonctionnels 5-HT et des transporteurs de monoamines pour les analogues synthétisés. Ces données sont cruciales pour les efforts futurs de découverte et de développement de médicaments, car une meilleure compréhension des interactions ligand-cible optimisera la conception et la sélectivité des substances, contribuant ainsi à l’utilisation clinique de nouveaux neuromodulateurs.
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