L’étude analyse l’anhédonie, un symptôme central de plusieurs troubles psychiatriques, caractérisée par une réactivité émoussée aux stimuli gratifiants. Alors que la kétamine et la psilocybine montrent des preuves prometteuses pour l’amélioration des symptômes anhédoniques dans les essais cliniques, la tâche de récompense probabiliste (PRT) est utilisée pour quantifier objectivement la réactivité à la récompense chez les animaux de laboratoire.
Les résultats indiquent que la réactivité à la récompense augmente de manière significative après l’administration de la psilocybine (0,1-1 mg/kg) ou de la kétamine (10 mg/kg) de manière aiguë, et cet effet persiste 24 heures après l’administration. Les effets de la psilocybine sur la réactivité à la récompense sont bloqués de manière dose-dépendante par un prétraitement avec la volinansérine, un antagoniste du récepteur 5-HT2A, alors que cet effet n’est pas observé avec la kétamine. La DMT (1-10 mg/kg) et le (±)-DOI (0,3-3 mg/kg) produisent des augmentations significatives et dose-dépendantes de la réactivité à la récompense de manière aiguë, mais ces effets ne sont pas maintenus 24 heures plus tard. Ni le lisuride (0,1-1 mg/kg) ni la fluoxétine (0,3-3 mg/kg) n’exercent d’effets positifs dans la PRT.
Ces conclusions suggèrent que les psychédéliques peuvent produire des augmentations aiguës et durables de la réactivité à la récompense, et que cet effet dépend, du moins en partie, du récepteur 5-HT2A. Bien que les effets positifs sur la réactivité à la récompense puissent être courants parmi les psychédéliques, les différences de durée suggèrent que leur amélioration de la fonction hédonique peut varier. La PRT est un outil utile pour évaluer comparativement les effets des traitements potentiels de l’anhédonie, bien que les implications cliniques de ces données nécessitent une validation supplémentaire.
L’étude vise à caractériser les effets des substances psychédéliques sérotoninergiques et des composés comparateurs pertinents à l’aide de la tâche de récompense probabiliste (PRT) chez le rat. Elle a pour objectif d’explorer les effets aigus et soutenus de plusieurs psychédéliques sur la réactivité à la récompense chez des rats mâles adultes.
L’étude cherche également à déterminer si les effets de la psilocybine et de la kétamine sur la réactivité à la récompense sont médiatisés par le récepteur 5-HT2A et à comparer la durée de ces effets entre les différentes substances.
- Sujets : L’étude est menée sur des groupes indépendants de rats Long Evans mâles adultes (n = 12/groupe, n = 84 au total), hébergés en groupes de trois et restreints en nourriture pour établir le lait concentré sucré comme renforçateur.
- Appareil : Les expériences sont réalisées dans des chambres expérimentales tactiles pour rongeurs, équipées d’un écran tactile et d’un système de distribution de récompense.
- Entraînement à la tâche de récompense probabiliste (PRT) : Les rats sont entraînés à interagir avec l’écran tactile pour discriminer la longueur des lignes. Les réponses correctes à une alternative sont récompensées trois fois plus souvent (contingence riche) que les réponses correctes à l’autre (contingence maigre).
- Tests PRT : Des essais pharmacologiques sont effectués pour évaluer les effets des substances sur la réactivité à la récompense en mesurant le biais de réponse (log b), la discriminabilité de la tâche (log d) et le temps de réaction. Les évaluations sont réalisées de manière aiguë (1 heure après l’administration pour la psilocybine et 2 heures pour la kétamine, 20 minutes pour la DMT, 1 heure pour le DOI), 24 heures et 7 jours après l’administration.
- Substances étudiées : L’étude examine la psilocybine (0,1-1 mg/kg), la kétamine (10 mg/kg), la DMT (1-10 mg/kg), le (±)-DOI (0,3-3 mg/kg), le lisuride (0,1-1 mg/kg) et la fluoxétine (0,3-3 mg/kg). Les études d’antagonisme impliquent la volinansérine (0,03-0,3 mg/kg) administrée 15 minutes avant la psilocybine.
- Administration des substances : Toutes les substances sont dissoutes dans une solution saline à 0,9% (sauf la volinansérine dans 30% DMSO et 70% saline) et administrées par voie sous-cutanée.
- Analyse des données : Les résultats de la PRT sont soumis à une analyse de variance (ANOVA) à mesures répétées à un facteur, suivie de tests post-hoc de comparaisons multiples de Dunnett pour évaluer la signification statistique des différences.
- Amélioration de la réactivité à la récompense : La psilocybine (1 mg/kg) et la kétamine (10 mg/kg) augmentent de manière significative le biais de réponse (log b) de manière aiguë et cet effet persiste 24 heures après l’administration. Cependant, le biais de réponse retourne aux niveaux de référence 7 jours après l’administration.
- Rôle du récepteur 5-HT2A : L’antagoniste du récepteur 5-HT2A, la volinansérine (0,03-0,3 mg/kg), bloque de manière dose-dépendante les augmentations de biais de réponse associées à la psilocybine, mais n’affecte pas les effets de la kétamine.
- Effets aigus des psychédéliques sérotoninergiques : La DMT (1-10 mg/kg) et le (±)-DOI (0,3-3 mg/kg) produisent des augmentations aiguës et dose-dépendantes du biais de réponse. Toutefois, ces effets ne sont pas maintenus 24 heures plus tard pour la DMT et le (±)-DOI.
- Manque d’effet des comparateurs non-psychédéliques : Ni le lisuride (0,1-1 mg/kg) ni la fluoxétine (0,3-3 mg/kg) n’exercent d’effets positifs sur le biais de réponse dans la PRT. Le lisuride réduit même le biais de réponse à faible dose.
- Discriminabilité de la tâche et temps de réaction : La psilocybine et la kétamine n’affectent pas la discriminabilité de la tâche (log d) ni le temps de réaction. Cependant, le (±)-DOI réduit modestement la discriminabilité et augmente le temps de réaction de manière dose-dépendante.
L’étude met en évidence que les substances psychédéliques peuvent produire des effets durables sur la réactivité à la récompense chez les rats, au-delà de la période d’exposition directe à la substance. Elle suggère que différentes substances peuvent avoir des magnitudes et des durées d’effet variées, ce qui est crucial pour comprendre leur potentiel thérapeutique dans le traitement de l’anhédonie.
Les résultats indiquent que l’activation du récepteur 5-HT2A pourrait être essentielle pour les effets de la psilocybine, mais que la kétamine agit par des mécanismes différents. Cette distinction pharmacologique est importante pour le développement de traitements ciblés.
L’étude souligne également la nécessité d’une évaluation plus large des effets des substances sur différents domaines de fonctionnement du comportement, car la réactivité à la récompense n’est qu’un aspect de la capacité hédonique. Des recherches futures devraient examiner les différences de sexe et les modèles de stress chronique pour une meilleure pertinence translationnelle.
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