Cette étude examine les mécanismes moléculaires par lesquels les substances psychédéliques interagissent avec le récepteur de la tropomyosine kinase B (TrkB). Alors que le récepteur sérotoninergique 5-HT2A est traditionnellement reconnu pour médier les effets hallucinogènes, des découvertes récentes suggèrent que les propriétés neuroplastiques et thérapeutiques des psychédéliques pourraient résulter d’une interaction directe avec le récepteur TrkB.
Afin de déterminer les réponses transcriptionnelles induites par ces interactions, des cellules rénales embryonnaires humaines (HEK 293) exprimant de manière inductible le récepteur TrkB humain sont traitées avec du BDNF, le ligand endogène de TrkB, seul ou conjointement avec le LSD, la psilocine ou la DMT. Les niveaux d’expression de plusieurs gènes cibles impliqués dans la plasticité neuronale et la survie cellulaire sont quantifiés par qRT-PCR.
Les résultats révèlent que les psychédéliques ne déclenchent pas par eux-mêmes l’expression du gène EGR1 en l’absence de BDNF, confirmant qu’ils ne fonctionnent pas comme des agonistes autonomes classiques dans ce système. En association avec le BDNF, le LSD diminue significativement l’expression induite d’EGR1 et d’ARC, tandis que la psilocine amplifie l’expression d’EGR1. De plus, le LSD diminue l’expression de BCL2 et KLF5, et la psilocine réduit également celle de KLF5. En revanche, la DMT n’induit aucune modification notable sur les gènes analysés. Ces observations démontrent que différentes molécules psychédéliques exercent des modulations transcriptionnelles distinctes et spécifiques sur les voies de signalisation du récepteur TrkB.
Cette recherche vise à caractériser les modifications de l’expression génique générées par l’interaction directe entre plusieurs substances psychédéliques (le LSD, la psilocine et la DMT) et le récepteur TrkB.
L’étude cherche à vérifier si les psychédéliques peuvent moduler de manière autonome l’expression génique via le récepteur TrkB ou s’ils régulent les cascades de signalisation déclenchées par le BDNF (notamment MAPK/ERK, PI3K/Akt et PLCγ).
- Modèle cellulaire : Utilisation d’une lignée cellulaire transgénique stable dérivée de cellules HEK 293 (Flp-In T-Rex 293) permettant l’expression inductible du récepteur TrkB humain sous l’action de la tétracycline.
- Traitements pharmacologiques : Administration de BDNF (de 0,1 à 100 ng/mL) et/ou de substances psychédéliques (LSD, psilocine, DMT à des concentrations allant jusqu’à 10 µM) pendant différentes périodes d’incubation allant de 1 à 6 heures.
- Analyses moléculaires : Extraction de l’ARN total, synthèse d’ADNc par transcription inverse et quantification de l’expression génique par qRT-PCR avec normalisation par rapport aux gènes de référence GAPDH ou TrkB.
- Gènes d’intérêt : Quantification de l’expression de gènes précoces immédiats et de facteurs transcriptionnels associés aux voies de TrkB, à savoir EGR1 et ARC (voie MAPK/ERK), BCL2 et KLF5 (voie PI3K/Akt), ainsi que c-Fos (voie PLCγ).
- Analyses statistiques : Utilisation de tests t de Student bilatéraux non appariés pour comparer les traitements, et d’analyses de variance (ANOVA) à un facteur suivies de tests Tukey HSD pour les cinétiques et gradients de concentration (seuil de significativité fixé à p < 0,05).
- Validation du système d’expression : L’expression du récepteur TrkB est confirmée dans les cellules transfectées, et l’induction de l’expression d’EGR1 s’avère strictement dépendante de la présence du récepteur TrkB et du ligand BDNF.
- Absence d’activation autonome : L’exposition au LSD, à la psilocine ou à la DMT seule n’augmente pas de manière significative l’expression d’EGR1 ou d’ARC en l’absence de BDNF.
- Modulation différentielle de la voie MAPK/ERK : En présence de BDNF, le LSD réduit l’expression d’EGR1 et d’ARC, tandis que la psilocine accroît significativement l’expression d’EGR1 en réponse au BDNF.
- Modulation de la voie PI3K/Akt : Le LSD diminue significativement l’expression de BCL2 et de KLF5, et la psilocine diminue également l’expression de KLF5 comparativement aux témoins.
- Voie PLCγ et c-Fos : Le BDNF augmente fortement l’expression de c-Fos après 1 heure de traitement, mais ni le LSD ni la psilocine ne modifient significativement les niveaux de c-Fos induits par le BDNF.
- Profil d’action de la DMT : La DMT ne produit aucun changement statistiquement significatif sur l’expression des gènes évalués, ce qui suggère une absence d’action fonctionnelle directe sur TrkB dans les conditions expérimentales testées.
Ces résultats apportent des éléments clés sur les mécanismes moléculaires des psychédéliques indépendants de la seule activation sérotoninergique. Ils mettent en évidence une modulation divergente de l’activité du récepteur TrkB selon le psychédélique employé, évoquant des phénomènes de signalisation biaisée ou des différences marquées de pharmacodynamique.
Une meilleure compréhension de l’engagement direct de TrkB par ces molécules offre des perspectives précieuses pour la pharmacologie psychiatrique, ouvrant la voie à la conception de nouveaux agents thérapeutiques capables de stimuler la plasticité synaptique sans déclencher les effets hallucinogènes associés au récepteur 5-HT2A.
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