Cette étude préclinique examine l’influence de la psilocybine sur le comportement inné de toilettage induit par l’exposition à un environnement nouveau chez le rat Wistar, en combinant des mesures macroscopiques traditionnelles et une analyse fine de la microstructure comportementale via l’algorithme GAA (Grooming Analysis Algorithm).
Les résultats démontrent que la psilocybine réduit de manière dose-dépendante la durée globale et la fréquence des épisodes de toilettage sans altérer la latence d’initiation. À la dose optimale de 0,32 mg/kg, cet effet se produit sans perturbation de la motricité générale. L’analyse séquentielle révèle que cette réduction ne constitue pas une simple inhibition motrice, mais résulte de l’élimination sélective des séquences fragmentées, interrompues et aberrantes caractéristiques du stress modéré, restaurant ainsi une syntaxe comportementale proche du toilettage dit “de confort”.
Le prétraitement avec le RS-127445, un antagoniste hautement sélectif des récepteurs 5-HT2B, bloque l’atténuation de la durée et de la fréquence de toilettage induite par la psilocybine et empêche la normalisation de la microstructure. Ces données mettent en lumière un rôle novateur des voies sérotoninergiques dépendantes des récepteurs 5-HT2B dans la réorganisation de la syntaxe comportementale induite par la psilocybine, indépendamment de la signalisation classique 5-HT2A.
L’étude vise à caractériser les effets de l’administration aiguë de psilocybine sur le toilettage induit par la nouveauté chez le rat Wistar, tant sur le plan quantitatif que qualitatif via l’analyse de sa microstructure.
Elle cherche également à déterminer si ces modifications comportementales dépendent de la signalisation des récepteurs 5-HT2B en utilisant l’antagoniste sélectif RS-127445.
- Modèle animal : Utilisation de rats mâles Wistar adultes (180–200 g) soumis à un test en champ ouvert nouveau.
- Expérience 1 (courbe dose-réponse) : 40 rats répartis en groupes recevant une injection intrapéritonéale de solution saline ou de psilocybine à différentes doses (0,1, 0,32, 1,0 ou 3,2 mg/kg), suivis d’un enregistrement vidéo de 30 minutes de l’activité motrice et du toilettage.
- Expérience 2 (blocage pharmacologique) : 32 rats répartis en 4 groupes selon un plan factoriel : véhicule-saline, RS-127445 (3,2 mg/kg)-saline, véhicule-psilocybine (0,32 mg/kg), et RS-127445-psilocybine. L’antagoniste ou son véhicule est administré 30 minutes avant la psilocybine ou la solution saline.
- Évaluation du toilettage macroscopique : Mesure de la durée totale de toilettage, du nombre de séquences (bouts) et de la latence d’apparition.
- Analyse de la microstructure (GAA) : Analyse à l’aveugle selon l’algorithme GAA évaluant l’architecture des séquences multi-zones (complètes, interrompues, avortées, mal initiées), la dynamique des transitions séquentielles céphalocaudales (correctes, sautées, inversées, interrompues) et la répartition régionale corporelle.
- Suivi locomoteur : Analyse automatisée de la distance parcourue, de la durée de mouvement et du temps d’immobilité via le logiciel EthoVision XT.
- Diminution dose-dépendante du toilettage : La psilocybine diminue significativement la durée totale de toilettage et le nombre d’épisodes dès 0,32 mg/kg, sans affecter la latence de démarrage.
- Dissociation locomotrice à dose modérée : Alors que les doses de 1,0 et 3,2 mg/kg augmentent le temps d’immobilité, la dose de 0,32 mg/kg réduit le toilettage sans modifier la locomotion globale.
- Restructuration de la microstructure comportementale : La psilocybine supprime sélectivement les épisodes mal initiés, les épisodes interrompus et les transitions inversées ou sautées, faisant passer le pourcentage de transitions correctes de 18,38 % chez les témoins à 61,24 %, se rapprochant du profil de toilettage de confort.
- Médiation par les récepteurs 5-HT2B : Le prétraitement avec le RS-127445 renverse significativement la réduction de la durée et de la fréquence de toilettage induite par la psilocybine (0,32 mg/kg) et bloque la normalisation des transitions interrompues et sautées.
- Absence d’effet propre de l’antagoniste : Administré seul, le RS-127445 ne modifie aucun paramètre de toilettage ni la locomotion.
Les conclusions démontrent que la psilocybine stabilise la syntaxe des chaînes comportementales naturelles altérées par un stress environnemental modéré, un effet qui ne relève pas d’une sédation générale mais d’une réorganisation active.
Sur le plan translationnel, ces résultats apportent un éclairage mécanistique sur la capacité de la psilocybine à briser les schémas comportementaux rigides et répétitifs observés dans les pathologies compulsives ou anxieuses, telles que le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) ou le trouble du spectre de l’autisme.
Enfin, l’implication prépondérante des récepteurs 5-HT2B dans ce mécanisme souligne le rôle crucial des cibles non-5-HT2A dans le profil comportemental complexe et les propriétés thérapeutiques de la psilocybine.
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