L’étude analyse les nouvelles substances psychoactives (NPS), un groupe hétérogène de drogues récréatives qui imitent les actions et les effets psychoactifs de produits pharmaceutiques ou récréatifs existants. Ces substances sont souvent très puissantes, entraînant des intoxications non fatales et fatales. Le récepteur 5-hydroxytryptamine 2A (5-HT2A) constitue une cible principale pour les substances hallucinogènes et psychédéliques, y compris les NPS.
Étant donné que les NPS sont conçues pour contourner les restrictions légales, le marché de ces drogues évolue rapidement, et les chercheurs s’efforcent d’étudier leurs propriétés toxicologiques et pharmacologiques. L’affinité de liaison au récepteur (Ki) est une propriété essentielle décrivant les interactions ligand-récepteur et est un prérequis pour l’activation du récepteur. Les essais compétitifs in vitro, bien que permettant d’évaluer la Ki, sont des processus gourmands en ressources.
Dans cette étude, les chercheurs utilisent des données Ki accessibles au public pour le 5-HT2A, calculent des descripteurs moléculaires et des empreintes digitales, et entraînent cinq modèles d’apprentissage automatique de classification. La performance prédictive de ces modèles affiche des précisions et des rappels allant jusqu’à 93% et 92% respectivement. L’étude emploie l’intelligence artificielle explicable (xAI), notamment les valeurs SHAP et les cartes de similarité, pour l’interprétation des modèles. Les résultats confirment les expériences précédentes et soutiennent l’aptitude de l’xAI à prédire les affinités de liaison des ligands potentiels du 5-HT2A.
L’étude vise à développer des modèles d’apprentissage automatique de classification pour prédire l’affinité de liaison au récepteur 5-HT2A des substances, en se concentrant particulièrement sur les substances à haute affinité (valeurs Ki faibles). Le principal objectif est de classer correctement les composés ayant des effets toxiques ou létaux potentiels.
Les chercheurs cherchent également à utiliser des paradigmes d’intelligence artificielle explicable (xAI), basés sur les caractéristiques et la structure, afin d’obtenir une meilleure compréhension des prédictions des modèles et d’accroître la confiance dans ces techniques pour une utilisation potentielle dans les cadres légaux et réglementaires.
- Compilation et prétraitement des données : L’étude compile des données d’affinité de liaison au récepteur 5-HT2A provenant de PubChem, avec des vérifications et des corrections par rapport à la littérature originale. Les SMILES sont standardisés, les duplicata supprimés et les descripteurs moléculaires (PaDEL) et empreintes digitales (MACCS, ECFP, KRFP) sont calculés. Une sélection de caractéristiques est appliquée pour réduire la dimensionnalité, et les données sont divisées en ensembles d’entraînement (80%) et de validation (20%) en maximisant la diversité moléculaire.
- Définition des classes d’affinité : Les chercheurs définissent un problème de classification multi-classes avec trois catégories d’affinité : “haute affinité” (Ki < 10 nM), “faible affinité” (1000 nM > Ki ≥ 100 nM) et “aucune affinité” (Ki > 3000 nM). Cette approche permet d’obtenir un jeu de données équilibré pour l’entraînement des modèles.
- Modèles d’apprentissage automatique : Cinq algorithmes d’apprentissage automatique sont entraînés et comparés : eXtreme Gradient Boosting (XGB), Random Forest (RF), Support Vector Machines (SVM), Multi-layer Perceptron (MLP) et régression logistique (LR). Quatre jeux de données de prédicteurs (descripteurs moléculaires, MACCS, ECFP et KRFP) sont utilisés pour évaluer la performance.
- Validation du modèle : Une procédure de randomisation-y est appliquée avec le modèle XGB pour confirmer que les prédictions ne sont pas basées sur le hasard, mais sur des signaux réels présents dans les données.
- Intelligence Artificielle Explicable (xAI) : Pour interpréter les prédictions, l’étude utilise les valeurs SHAP pour les descripteurs moléculaires et les cartes de similarité pour les empreintes digitales moléculaires (ECFP), visualisant l’influence des atomes et des caractéristiques sur l’issue de la prédiction.
- Composition du jeu de données : Le jeu de données compilé comprend 9470 instances (7436 substances uniques) obtenues à partir d’essais compétitifs de radioligands, avec le “[3H]kétansérine” comme radioligand le plus courant (76%). Les espèces réceptrices les plus fréquentes sont humaines (63%) et de rat (32%). La valeur pKi moyenne est de 7,16 ± 1,32.
- Classification des affinités : Après ingénierie des résultats, le jeu de données est réduit à 5027 instances, avec une répartition équilibrée entre les classes de “haute affinité” (~35%), “faible affinité” (~33%) et “aucune affinité” (~32%).
- Performances des modèles d’apprentissage automatique : Les combinaisons de prédicteurs et d’algorithmes les plus performantes sont l’ECFP avec XGB et RF, atteignant des scores de rappel et de précision de 91 à 93%. D’autres combinaisons, telles que les descripteurs moléculaires avec XGB et l’ECFP avec MLP, montrent également une haute performance (89-91%). L’ensemble des modèles et prédicteurs utilisés présente des performances robustes à excellentes (score F1 > 80% à > 90%).
- Validation par randomisation-y : La validation par randomisation-y démontre que les algorithmes n’apprennent pas des corrélations fortuites, les métriques de performance chutant à 43-49 % sur le jeu de données test avec des résultats aléatoires, validant ainsi la robustesse du processus de modélisation.
- Insights de l’xAI :
- L’indice de lipoaffinité est identifié comme le descripteur moléculaire le plus crucial pour déterminer l’affinité de liaison au 5-HT2A, les valeurs faibles prédisant une “non-affinité”. Le descripteur MDEC-23, reflétant la distance moléculaire entre les carbones secondaires et tertiaires, est le deuxième plus important et est prédictif de la “haute affinité”.
- Les descripteurs capturent les caractéristiques structurales, électroniques et physico-chimiques influençant la pénétration de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et l’activité du système nerveux central.
- Cartes de similarité : L’étude analyse des substances sélectionnées : la sérotonine, la DMT, le LSD, l’ALD-52, le Bromo-Dragonfly, le 2C-B, le 25iP-NBOMe et l’ALEPH-2.
- Pour la sérotonine, le cycle indole et le substituant 5-hydroxyle sont importants pour une “haute affinité”.
- Pour la DMT, l’atome de carbone du cycle indole avec le groupe amine tertiaire contribue à une “faible affinité”.
- Pour le LSD, le cycle benzène et les cycles cyclohexène et tétrahydropyridine définissent le potentiel de liaison.
- Pour l’ALD-52, l’azote avec le groupe cétone et un carbone du cycle benzène influencent négativement la prédiction.
- Pour les dérivés de phénethylamine, le cycle benzène, surtout avec des substituants amine ou méthoxy, est crucial pour la prédiction de “haute affinité”.
L’étude souligne que tous les modèles et prédicteurs utilisés sont généralement adaptés à la prédiction de la classe d’affinité de liaison d’une substance au récepteur 5-HT2A, affichant des performances robustes à excellentes. Les informations fournies par l’intelligence artificielle explicable (xAI) confirment la validité des prédictions du modèle.
La lipoaffinité d’une molécule apparaît comme une caractéristique cruciale pour déterminer l’affinité de liaison, en particulier pour les prédictions de “non-affinité” associées à des valeurs de lipoaffinité faibles. Cette observation est en accord avec les observations biochimiques et moléculaires, car le 5-HT2A, étant un récepteur couplé aux protéines G (GPCR), possède un domaine transmembranaire hydrophobe qui forme un noyau lipophile.
Les cartes de similarité enrichissent la compréhension en visualisant l’importance des atomes spécifiques pour la classification, confirmant des études antérieures sur l’influence d’atomes comme l’oxygène à la position 4 ou 5 sur l’augmentation de l’affinité de liaison. En conclusion, l’étude construit avec succès divers modèles de classification dotés d’excellentes performances prédictives, dont la validité est renforcée par l’utilisation de l’xAI. Une validation expérimentale prospective de ces modèles est envisagée pour de futurs travaux.
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