L’hallucinogène sérotoninergique psilocybine présente un potentiel en tant que traitement pour des affections psychiatriques telles que le trouble de l’usage de l’alcool (TUA) et la dépression, comme le montrent des études cliniques. Les mécanismes épigénétiques, y compris la méthylation de l’ADN, sont supposés contribuer à ses bienfaits thérapeutiques durables. Dans cette étude exploratoire, les auteurs présentent la première analyse à l’échelle du méthylome des changements induits par la psilocybine chez une cohorte de patients désintoxiqués atteints de TUA. La conception de l’étude longitudinale comprend trois jours d’évaluation avec prélèvements sanguins et acquisition de données psychométriques : à l’inclusion, 24 heures après l’administration de psilocybine (25 mg) ou de placebo (mannitol), et un mois après le traitement.
Les critères d’évaluation primaires (durée d’abstinence et consommation moyenne d’alcool) n’ayant pas été atteints dans cet essai, l’étude inclut des psychométries secondaires qui diffèrent significativement entre les groupes : l’inventaire de dépression de Beck et l’échelle de désespoir de Beck. L’étude d’association à l’échelle de l’épigénome (EWAS) identifie un site CpG dans TLE4 (p = 1.1e-7) associé au traitement par psilocybine. Le dépistage des régions différentiellement méthylées révèle une méthylation altérée dans le gène RASGRP4 (pFDR = 3.2e-4). L’analyse de réseau met en évidence des modules de co-méthylation liés au traitement par psilocybine, ainsi que des modules associés à la réduction des symptômes dépressifs et au comportement de consommation d’alcool.
L’analyse d’ontologie génique indique l’implication de ces modules dans la neuroplasticité et les fonctions immunitaires, suggérant qu’ils peuvent refléter des processus de récupération liés à l’abstinence. L’examen des gènes candidats à une signification nominale (p < 0.05) révèle des changements de méthylation liés au promoteur dans HTR2A et TNF. De manière intéressante, plusieurs des analyses rapportées suggèrent des actions immunomodulatrices de la psilocybine. Bien que les résultats de cette étude pilote soient limités par la taille modeste de l’échantillon, ils s’alignent bien avec la littérature antérieure et pourraient fournir des points de départ pour des investigations à plus grande échelle ou des expériences basées sur des hypothèses.
L’étude vise à présenter la première analyse à l’échelle du méthylome des changements induits par la psilocybine chez une cohorte de patients désintoxiqués atteints de trouble de l’usage de l’alcool (TUA). La psilocybine, un hallucinogène sérotoninergique, montre un potentiel thérapeutique pour des affections psychiatriques telles que le TUA et la dépression, et les mécanismes épigénétiques, notamment la méthylation de l’ADN, sont considérés comme des contributeurs à ses bénéfices thérapeutiques durables.
Plus spécifiquement, cette analyse exploratoire émet l’hypothèse d’associations entre le traitement par psilocybine et les changements de méthylation, d’un effet médiateur des changements de méthylation sur la réduction des symptômes dépressifs dans la cohorte TUA, et de différences de profils de méthylation entre les “répondeurs” (abstinents après 4 semaines) et les “non-répondeurs” au traitement par psilocybine.
- Conception de l’étude : Il s’agit d’un essai clinique randomisé, contrôlé par placebo et en double aveugle, mené auprès de 37 patients atteints de trouble de l’usage de l’alcool (TUA) désintoxiqués. L’étude comprend trois jours d’évaluation avec des prélèvements sanguins et l’acquisition de données psychométriques : à l’inclusion (T1), 24 heures après l’administration de la substance (T2), et un mois après le traitement (T3).
- Traitement : La psilocybine (25 mg) ou un placebo (mannitol) est administrée oralement lors de la visite de dosage, intégrée dans un cadre psychothérapeutique.
- Participants : L’étude inclut 37 patients (13 femmes, 24 hommes) avec un diagnostic de TUA selon les critères DSM-5, désintoxiqués de l’alcool au moins 6 semaines avant l’inclusion. Les critères d’exclusion concernent les comorbidités psychiatriques majeures, les antécédents familiaux de psychose, la suicidalité, d’autres troubles de l’usage de substances (sauf la nicotine) et les conditions médicales instables.
- Mesures psychométriques : Les échelles secondaires comprennent l’Inventaire de Dépression de Beck (BDI) et l’Échelle de Désespoir de Beck (BHS). Des valeurs A (différence T3-T1) sont calculées pour ces variables.
- Collecte et analyse ADN : L’ADN est extrait de 10 ml de sang total traité à l’EDTA. L’évaluation de la méthylation des CpG est réalisée sur l’Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip v2.0.
- Analyses statistiques : Les analyses incluent des modèles linéaires mixtes pour les sites CpG individuels, la détection de régions différentiellement méthylées (DMR) avec l’algorithme “dmrff”, l’analyse de réseau de corrélation pondérée (WGCNA) sur les sites CpG les plus variables, l’analyse d’ontologie génique (GO ORA) et l’analyse de gènes candidats. Une analyse de sensibilité est également effectuée.
- Résultats cliniques : L’étude n’observe pas de différences significatives pour les critères d’évaluation primaires liés à la consommation d’alcool (durée d’abstinence et consommation quotidienne moyenne d’alcool). Cependant, des améliorations significatives des symptômes dépressifs (BDI) et du sentiment de désespoir (BHS) sont constatées dans le groupe psilocybine par rapport au groupe placebo.
- Étude d’association à l’échelle de l’épigénome (EWAS) : Une interaction significative (p < 1e-5) est identifiée pour un site CpG intergénique (cg04492946) au temps T2. Dix-sept sites CpG montrent des effets longitudinaux significatifs au temps T3. Parmi les différences transversales à T3, quatre sites CpG présentent un “effect size” de |Δβ| > 0.02, dont cg23107740 est annoté au gène TLE4.
- Régions différentiellement méthylées (DMR) : Deux DMR montrent des effets longitudinaux dépendants de la psilocybine à T2, dont une couvre des CpG dans le gène RASGRP4 (pFDR = 3.2e-4). À T3, deux autres DMR sont observées, dont une dans l’ARN non codant LOC101805491.
- Analyse de réseau de corrélation pondérée (WGCNA) : Trente-quatre modules de co-méthylation sont identifiés. Des modules de co-méthylation sont significativement corrélés avec le traitement, la réduction des symptômes dépressifs (BDI et BHS), et le comportement de consommation d’alcool. L’analyse d’ontologie génique indique une implication de ces modules dans la neuroplasticité et les fonctions immunitaires.
- Analyse des gènes candidats : Dix-neuf sites CpG candidats atteignent une signification nominale (p < 0.05) pour l’effet d’interaction “temps * groupe”. Trois sites CpG présentent des effets transversaux significatifs (excédenant |Δβ| = 0.02) : cg01620540 et cg27068143, situés dans la région du promoteur de HTR2A, et cg11484872, associé au promoteur de TNF. Douze CpG candidats présentent des différences significatives à l’inclusion entre les patients “répondeurs” et “non-répondeurs” au traitement par psilocybine.
- Analyse de médiation : L’étude ne trouve aucune preuve significative que les changements de méthylation médiatisent les effets du traitement par psilocybine sur les scores de dépression.
Cette analyse exploratoire révèle de nouvelles associations épigénétiques potentielles avec le traitement par psilocybine chez les patients atteints de trouble de l’usage de l’alcool (TUA). Les résultats indiquent des changements de méthylation dans des gènes impliqués dans la signalisation de la sérotonine et l’immunité, ainsi que des prédicteurs méthylomiques possibles de la réponse au traitement.
Les futures études randomisées contrôlées sur la psilocybine devraient intégrer des marqueurs moléculaires pour faciliter l’intégration des données entre les études et identifier des biomarqueurs fiables pour l’usage clinique. Si ces découvertes sont répliquées, elles suggèrent que les mécanismes immunomodulateurs contribuent aux effets antidépresseurs et potentiellement anti-addictifs de la psilocybine, offrant ainsi une voie thérapeutique prometteuse pour les populations comorbidités. De plus, de futures recherches pour confirmer ces résultats pourraient inclure l’examen des effets méthylomiques de la psilocybine dans le sang et les cultures de cellules neuronales dérivées de patients atteints de TUA, ou dans les tissus cérébraux de modèles rongeurs du TUA.
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