L’étude indique que la psilocybine et son métabolite actif, la psilocine, provoquent des améliorations rapides et durables des symptômes dans diverses maladies psychiatriques affectives. Cependant, les altérations spécifiques à la région cérébrale qui sous-tendent ces effets thérapeutiques restent largement inconnues. L’amygdale centrale (CeA) est une région de sortie primaire au sein de l’amygdale étendue, dont la dysrégulation est impliquée dans les troubles psychiatriques affectifs.
Dans cette recherche, l’activité de la CeA est mesurée à l’aide du marqueur d’activité c-Fos et de la réactivité de la CeA par photométrée à fibre, associée à un stimulus aversif par souffle d’air. Les résultats montrent que l’administration de psilocine augmente de manière aiguë l’activité de la CeA chez les mâles et les femelles, et accroît la réactivité de la CeA spécifique au stimulus chez les femelles, mais pas chez les mâles. En revanche, la psilocine entraîne des diminutions dépendantes du temps de la réactivité chez les mâles, mais pas chez les femelles, dès deux jours et jusqu’à 28 jours après l’administration.
Les chercheurs évaluent également les réponses comportementales au stimulus par souffle d’air et observent des changements dépendants du sexe dans la réponse à la menace, mais pas dans le comportement exploratoire ou la locomotion générale. Des présentations répétées de la composante auditive du souffle d’air sont effectuées, et des effets spécifiques au sexe de la psilocine sur la réactivité de la CeA au stimulus purement auditif sont également notés. Cette étude apporte de nouvelles preuves qu’une dose unique de psilocine produit des changements sexospécifiques, dépendants du temps et durables dans la réactivité de la CeA et la réponse comportementale à des composantes spécifiques d’un stimulus aversif.
La présente étude utilise une approche préclinique pour déterminer comment le composé actif, la psilocine, modifie l’activité de l’amygdale centrale (CeA), sa réactivité et la réponse comportementale à un stimulus aversif chez les rats Sprague Dawley mâles et femelles.
L’étude vise également à mesurer l’expression de c-Fos, un gène précoce immédiat qui est régulé à la hausse après l’activité neuronale, dans la CeA de rats mâles et femelles ayant reçu de la psilocine ou un véhicule.
Enfin, l’objectif est de déterminer comment l’administration de psilocine modifie la réactivité de la CeA lors d’une exposition aiguë et à des points temporels plus prolongés en utilisant un modèle de photométrée à fibre.
- Animaux : L’étude utilise des rats Sprague Dawley mâles et femelles adultes (200-400 g, environ 7 semaines), logés en groupe dans un vivarium à humidité et température contrôlées avec un cycle lumière/obscurité de 12 heures et un accès ad libitum à la nourriture et à l’eau.
- Chirurgie stéréotaxique : Des infusions bilatérales de pGP-AAV-syn-jGCaMP7f-WPRE sont réalisées dans la CeA, suivies de l’insertion et de la fixation de canules à fibre optique. Les animaux sont ensuite logés individuellement après la chirurgie.
- Administration de substances : Les animaux reçoivent une injection sous-cutanée (s.c.) de véhicule (solution saline à 0,9 % / acide acétique glacial à 2 %) ou de psilocine à 2 mg/kg (dissoute dans de l’acide acétique glacial à 2 %). Les solutions sont préparées juste avant le test et administrées 40 minutes avant le début des enregistrements de photométrée à fibre, ou 2 heures avant la perfusion pour la cohorte c-Fos.
- Enregistrements par photométrée à fibre : Les signaux Ca2+ sont enregistrés unilatéralement à l’aide de fibres optiques insérées 0,3 mm au-dessus du site d’injection dans la CeA. Les données brutes sont traitées pour éliminer les artefacts et calculer les changements de fluorescence en fonction de la ligne de base (ΔF/F).
- Stimulus par souffle d’air : Un stimulus aversif par souffle d’air est conçu à l’aide d’une alimentation en air de maison (85 psi) contrôlée par une électrovanne. Chaque session comprend une période d’habituation de 10 minutes avant deux administrations de souffle d’air avec un intervalle inter-stimulus (ISI) de 5 minutes.
- Perfusion et collecte de tissus : Les rats sont perfusés transcardiaquement avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) suivie de paraformaldehyde à 4 %. Les cerveaux sont extraits et stockés pour la section.
- Coloration par immunofluorescence : Les sections de CeA sont traitées pour la coloration c-Fos. Les images sont analysées par un expérimentateur en aveugle pour compter le nombre de cellules c-Fos+.
- Analyse statistique : Les données sont analysées à l’aide de tests ANOVA unidirectionnels à mesures répétées ou de tests de Friedman, ainsi que d’ANOVA bidirectionnelles. Des intervalles de confiance par bootstrapping sont utilisés pour estimer la moyenne de la population.
- Analyse comportementale : Les comportements de locomotion et d’exploration (temps passé à marcher et à se cabrer) sont mesurés par enregistrement vidéo. Le comportement de menace est classé comme “actif” (élan) ou “passif” (immobilité).
- Augmentation aiguë de l’activité de la CeA : L’administration de psilocine augmente de manière aiguë l’activité de la CeA chez les rats mâles et femelles, comme mesuré par l’expression de c-Fos. Les analyses subrégionales révèlent des augmentations significativement plus importantes dans la division capsulaire de l’amygdale centrale (CeC) chez les femelles sous psilocine par rapport au groupe témoin sous véhicule.
- Réactivité de la CeA spécifique au stimulus chez les femelles : La psilocine accroît la réactivité de la CeA spécifique au stimulus chez les femelles, mais pas chez les mâles.
- Diminutions prolongées de la réactivité de la CeA chez les mâles : La psilocine produit des diminutions dépendantes du temps de la réactivité de la CeA chez les mâles, observées dès deux jours et jusqu’à 28 jours après l’administration. Ces effets ne sont pas constatés chez les femelles.
- Effets comportementaux dépendant du sexe : Des changements dépendants du sexe dans la réponse à la menace au stimulus par souffle d’air sont observés, mais pas dans le comportement exploratoire ou la locomotion générale. Les femelles emploient principalement une réponse d’élan active, tandis que les mâles sont répartis plus également entre les stratégies d’adaptation active et passive.
- Réduction de l’amplitude de la réactivité de la CeA chez les mâles actifs : Chez les mâles sous psilocine qui présentent une réponse active à la ligne de base, il y a une diminution significative de l’amplitude de la réactivité de la CeA au stimulus par souffle d’air au deuxième jour de suivi, un effet non observé dans les groupes témoins sous véhicule ou sous psilocine à réponse passive.
- Modifications de la réactivité de la CeA au stimulus auditif : Chez les femelles du groupe témoin sous véhicule, l’étude observe des réductions de l’amplitude de la réponse de la CeA au stimulus purement auditif au fil du temps. Cependant, aucune réduction de la réactivité de la CeA au stimulus auditif n’est observée chez les mâles ou les femelles du groupe sous psilocine.
La présente étude met en évidence des effets dynamiques et sexospécifiques de la psilocine sur l’activité et la réactivité de l’amygdale centrale (CeA), un noyau clé au sein du complexe amygdalien. Les résultats montrent que l’administration de psilocine induit une augmentation de l’expression de c-Fos dans la CeA et que, chez les femelles, ces augmentations sont principalement dues à une expression accrue dans la CeC.
De plus, l’étude révèle que la psilocine entraîne une augmentation aiguë de la réactivité de la CeA chez les femelles, mais pas chez les mâles. Des réductions persistantes de la réactivité de la CeA sont observées dès deux jours et jusqu’à 28 jours après l’administration chez les mâles, mais pas chez les femelles. Ces réductions chez les mâles semblent être principalement dues aux sujets qui adoptent une stratégie d’adaptation active face au stimulus par souffle d’air, ce qui suggère que les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à ces comportements peuvent contribuer aux effets à long terme de la psilocine.
Ces découvertes fournissent des informations importantes sur les altérations spécifiques à la sous-région de la fonction de la CeA, qui peuvent jouer un rôle dans les effets thérapeutiques observés des psychédéliques, étant donné que la dysrégulation de l’amygdale est un signe distinctif de nombreux troubles psychiatriques (anxiété, trouble dépressif majeur, SSPT) et que les psychédéliques promettent de traiter bon nombre de ces maladies.
Une limitation de cette étude est l’absence d’indices comportementaux d’hallucination après l’administration de la substance, ce qui empêche de faire des affirmations sur les effets des hallucinations sur l’activité de l’amygdale. De futurs travaux devront explorer la spécificité du type de cellule/récepteur et les médiateurs potentiels basés sur les circuits contribuant à ces effets.
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