L’étude explore les mécanismes d’action à long terme de la psilocybine sur les circuits fronto-striato-thalamiques (FST) du cerveau, un système impliqué dans les comportements orientés vers un objectif et les états motivationnels. La psilocybine est reconnue pour induire des améliorations symptomatiques rapides et durables dans diverses conditions psychiatriques.
L’analyse secondaire des données d’IRMf à l’état de repos, issues d’un essai longitudinal intrasujet sur la psilocybine chez des volontaires sains n’ayant jamais consommé de psychédéliques, montre une augmentation de l’activité dynamique des circuits FST quatre semaines après une dose complète de psilocybine. Les auteurs expliquent ces changements de manière mécaniste en suggérant que des réductions du couplage structure-fonction contribuent à l’augmentation de l’activité dynamique des FST après la prise de psilocybine.
De plus, l’étude utilise des approches computationnelles pour démontrer que la psilocybine induit des augmentations longitudinales de la modulation “bottom-up” et des réductions de la modulation “top-down” des circuits FST. Les cartes de récepteurs publiquement disponibles indiquent que les réductions corticales de la modulation “top-down” sont liées à la disponibilité du récepteur 5-HT2A régional, tandis que l’augmentation du flux d’information sortant via les régions sous-corticales et limbiques est associée à la disponibilité du récepteur D2 local.
Ces découvertes suggèrent que la flexibilité accrue des FST, observée des semaines après une dose élevée de psilocybine, est liée à des diminutions du flux d’information “top-down” médiatisées par le système sérotoninergique et à des augmentations du flux d’information “bottom-up” médiatisées par le système dopaminergique. Cette réorganisation fonctionnelle à long terme des circuits FST pourrait représenter un mécanisme commun contribuant à l’efficacité clinique potentielle de la psilocybine dans diverses affections neuropsychiatriques, telles que l’abus de substances, la dépression majeure et l’anorexie mentale.
L’étude vise à investiguer les changements à long terme de l’activité dynamique des circuits fronto-striato-thalamiques (FST) et de la connectivité effective après l’administration de psilocybine. Les auteurs utilisent des données longitudinales d’IRMf à l’état de repos provenant d’un essai intrasujet chez des volontaires sains n’ayant jamais consommé de psychédéliques, en employant des approches empiriques et computationnelles.
Un objectif clé consiste à examiner les changements longitudinaux dans l’homogénéité fonctionnelle dynamique (DFH) des circuits FST quatre semaines après une dose de 25 mg de psilocybine. Les auteurs cherchent également à élucider les mécanismes sous-jacents à ces changements dans l’organisation fonctionnelle dynamique des circuits FST en appliquant des modèles computationnels. Enfin, l’étude vise à établir des corrélations entre les changements de connectivité effective des FST et la disponibilité régionale des récepteurs 5-HT2A et D2, afin de comprendre les bases neurochimiques de ces effets à long terme.
- Participants et Conception de l’étude : L’étude utilise des données longitudinales d’imagerie neuronale et des questionnaires provenant de 25 adultes sains n’ayant aucune expérience préalable des substances psychédéliques. La conception est intrasujet, à ordre fixe :
- Les participants reçoivent une dose contrôle de 1 mg de psilocybine (sous-seuil) le premier jour de dosage.
- Quatre semaines plus tard, ils reçoivent une dose pleinement active de 25 mg de psilocybine.
- Le bien-être mental est mesuré à l’aide de l’échelle Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scale (WEMWBS) au début de l’étude et quatre semaines après chaque visite de dosage.
- Acquisition et Prétraitement de l’IRMf : Les images sont acquises sur un IRM Siemens Tim Trio à 3T. Les données d’IRMf à l’état de repos sont collectées au début de l’étude et quatre semaines après chaque session de dosage. Le prétraitement est effectué selon des procédures standard.
- Régions d’intérêt (ROI) FST : Les estimations de l’activité BOLD (Blood-Oxygen-Level-Dependent) sont extraites de 28 régions d’intérêt FST en utilisant l’atlas AAL-90 (Automated Anatomical Labelling 90).
- Homogénéité Fonctionnelle Dynamique (DFH) : La DFH est estimée pour les régions FST en calculant la similarité cosinus des niveaux d’activité régionaux à chaque point temporel. Une valeur de DFH plus faible indique une hétérogénéité plus élevée de l’activité FST.
- Connectivité Structurelle (SC) : L’analyse utilise une matrice de connectivité structurelle pondérée, validée et utilisée dans des études précédentes, dérivée de données d’imagerie par tenseur de diffusion (DTI) de 16 jeunes adultes sains.
- Modèle Cérébral Partiel (Modèle de Hopf) : Un modèle de Hopf supercritique est utilisé pour modéliser les dynamiques d’activité fonctionnelle. Deux modèles partiels distincts sont estimés pour les conditions post-1 mg et post-25 mg en ajustant la DFH simulée et empirique pour différentes valeurs du paramètre de couplage global (G). Ce paramètre G pondère l’influence de la connectivité structurelle sous-jacente sur la dynamique fonctionnelle.
- Connectivité Effective (EC) : La connectivité effective est dérivée en utilisant une approche qui calcule les corrélations temporelles décalées entre les séries temporelles avant et inversées de deux régions cérébrales. Le cadre est intégré dans deux modèles cérébraux complets pour les données post-1 mg et post-25 mg de psilocybine. L’EC est optimisée pour refléter les contraintes locales de la connectivité structurelle sur le flux d’informations.
- Cartes de Disponibilité des Récepteurs 5-HT2A et D2 : Des cartes de disponibilité des récepteurs 5-HT2A (sérotoninergiques) et D2 (dopaminergiques) sont obtenues à partir d’une étude PET publiée précédemment. Ces cartes sont parcellées selon l’atlas AAL pour les 28 régions FST.
- Analyses Statistiques : Des ANOVA à mesures répétées et des t-tests appariés sont utilisés pour évaluer les changements de DFH et de WEMWBS. Les corrélations de Pearson et Spearman sont utilisées pour associer les changements de bien-être mental et les estimations des récepteurs aux changements de connectivité. Des tests de Wilcoxon sont utilisés pour comparer les estimations d’ajustement du modèle. Un test de permutation intrasujet est réalisé pour évaluer la signification du changement observé dans le couplage structure-fonction. Les valeurs p < 0,05 sont considérées comme statistiquement significatives, avec correction par le taux de fausse découverte (FDR) si nécessaire.
- Réduction des Contraintes Structurelles et Augmentation de l’Activité Dynamique des FST :
- L’étude observe que l’activité dynamique des circuits FST (mesurée par la DFH) est significativement plus faible quatre semaines après une dose de 25 mg de psilocybine par rapport à la condition post-1 mg (t(24)=2,87, p=0,008).
- Une réduction de la DFH est également notée avec une tendance à la baisse par rapport au niveau de base (t(24)=1,92, p=0,06).
- Les réductions de la DFH des FST entre la deuxième et la troisième acquisition sont corrélées avec une amélioration du bien-être mental, suggérant une augmentation longitudinale de l’activité dynamique des FST après la psilocybine, potentiellement liée à une amélioration du bien-être.
- Les modèles computationnels montrent une valeur G optimale (paramètre de couplage global) plus faible pour la dynamique des FST post-25 mg (GKE=0.7) par rapport à la condition post-1 mg (GB2=0.9), ce qui indique une influence moins contraignante de la connectivité structurelle sur la dynamique fonctionnelle.
- Altération de la Connectivité Effective entre les Nœuds FST par la Psilocybine :
- L’étude révèle des effets à long terme de la psilocybine sur la connectivité effective entre les nœuds FST.
- La connectivité effective sortante (EC-out) est réduite dans les régions corticales dorsales supérieures (cortex préfrontal dorsolatéral et médial frontal) et augmentée dans les zones limbiques et sous-corticales.
- La connectivité effective entrante (EC-in) montre un schéma similaire, avec des réductions dans les cortex dorsolatéral préfrontal et médial frontal, et des augmentations dans les régions limbiques et sous-corticales, particulièrement dans l’hémisphère gauche.
- Les changements nodaux de la connectivité effective sortante sont fortement corrélés positivement avec les changements nodaux de la connectivité effective entrante (Rho(88)=0,87, p<0,0005).
- Corrélation des Changements de Connectivité Effective FST avec la Disponibilité des Récepteurs 5-HT2A et D2 :
- La disponibilité des récepteurs 5-HT2A est corrélée négativement avec les changements de connectivité effective corticale entrante (Rho(18)=-0,56, p<0,05) et sortante (Rho(18)=-0,47, p<0,05).
- En revanche, il n’y a pas de corrélation significative entre la disponibilité des récepteurs 5-HT2A et la connectivité effective sous-corticale.
- La disponibilité des récepteurs D2 est corrélée positivement avec la connectivité effective sous-corticale entrante (Rho(8)=0,88, p<0,05 corrigé par FDR) et sortante (Rho(8)=0,95, p<0,005 corrigé par FDR).
- Il n’y a pas de corrélation significative entre la disponibilité des récepteurs D2 et la connectivité effective corticale.
- Les corrélations sous-corticales sont significativement différentes des corrélations corticales pour les récepteurs D2.
Les résultats de l’étude suggèrent que la psilocybine augmente l’activité dynamique des circuits FST et le flux d’informations sous-corticales, principalement via les systèmes sérotoninergique cortical et dopaminergique sous-cortical. Cette réorganisation fonctionnelle à long terme des circuits FST pourrait sous-tendre les changements comportementaux longitudinaux observés dans diverses conditions neuropsychiatriques, notamment l’augmentation de l’ouverture et du bien-être, ainsi que la diminution de l’anhédonie, de l’apathie et de la dépendance aux substances après l’administration de psychédéliques.
L’étude souligne que les augmentations à long terme de l’activité dynamique des FST sont liées à des améliorations longitudinales du bien-être mental après la psilocybine. Ce constat est en accord avec des rapports précédents montrant une réorganisation fonctionnelle du cortex cingulaire antérieur et préfrontal, corrélée aux améliorations du bien-être.
Les modèles computationnels, en particulier le modèle de Hopf, indiquent qu’une diminution du paramètre de couplage global (G) après 25 mg de psilocybine suggère une influence moins contraignante de la connectivité anatomique sur la dynamique fonctionnelle. Cela pourrait permettre des schémas d’activité plus hétérogènes et flexibles dans les circuits FST, offrant une explication mécaniste à l’augmentation observée de l’activité dynamique des FST.
Les analyses de connectivité effective révèlent que la psilocybine induit des réductions du flux d’information “top-down” dans les régions corticales d’ordre supérieur et des augmentations du flux d’information “bottom-up” dans les régions sous-corticales et limbiques d’ordre inférieur. Ces changements sont spatialement liés à la distribution des récepteurs 5-HT2A et D2, respectivement, ce qui renforce les preuves du rôle de ces systèmes de neurotransmetteurs dans les effets à long terme de la psilocybine.
Bien que l’étude reconnaisse des limitations, comme la puissance statistique modérée et l’utilisation de connectomes structurels et de cartes de récepteurs moyennés par groupe, elle ouvre de nouvelles pistes pour l’application d’approches mécanistes afin d’élucider l’impact à long terme des interventions pharmacologiques sur le cerveau.
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