La recherche souligne que les substances psychédéliques, telles que la psilocybine et le diéthylamide de l’acide lysergique (LSD), exercent des effets hallucinogènes en stimulant les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A (5-HT2AR) dans le cortex cérébral. De nombreuses études récentes démontrent leur efficacité dans le traitement de divers troubles psychiatriques, notamment le trouble dépressif majeur (TDM), la dépression résistante au traitement (TRD) et les troubles liés à l’anxiété.
Les auteurs rapportent des travaux antérieurs montrant que l’administration de la psilocine, le métabolite actif de la psilocybine, produit des effets antidépresseurs chez les souris, et que cet effet est médié par l’activation des 5-HT2AR. Étant donné que la dépression et d’autres troubles psychiatriques entraînent souvent des altérations du comportement social (par exemple, l’évitement social), la présente étude analyse les effets de la psilocine sur le comportement d’évitement social chez des souris soumises à un stress de défaite sociale chronique (CSDS), un modèle largement utilisé pour reproduire le stress psychosocial humain.
L’étude révèle que les souris exposées au CSDS présentent un comportement d’évitement social. Cependant, l’administration de psilocine avant le début du CSDS a un effet limité sur ce comportement. En revanche, l’administration de psilocine après l’achèvement du CSDS améliore l’évitement social chez les souris exposées au stress. Cet effet est bloqué par un prétraitement avec un antagoniste des 5-HT2AR, ce qui indique que la psilocine exerce ses effets thérapeutiques par l’activation des 5-HT2AR. En résumé, la psilocine a des effets thérapeutiques sur l’évitement social après le stress par l’activation des 5-HT2AR, mais n’a pas d’effets préventifs lorsqu’elle est administrée avant le stress, suggérant qu’elle peut favoriser la résilience au stress plutôt que la résistance.
La présente étude vise à examiner les effets de la psilocine sur le comportement d’évitement social chez les souris exposées au stress de défaite sociale chronique (CSDS), un modèle pertinent du stress psychosocial humain. Elle cherche à déterminer si la psilocine possède des effets préventifs ou amélioratifs sur ce comportement.
En outre, l’étude a pour objectif d’élucider l’implication des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A (5-HT2AR) dans l’action de la psilocine. Enfin, elle a pour but de clarifier si la psilocine contribue à l’acquisition de la résilience au stress et/ou à la résistance au stress.
- Animaux : L’étude utilise des souris mâles C57BL/6J (4-6 semaines) et des souris mâles ICR (8-20 semaines), logées dans des conditions contrôlées de température (24°C±1°C), d’humidité (55%±5%) et de cycle lumière/obscurité (12h).
- Substances : La psilocine (métabolite actif de la psilocybine) et la volinansérine (un antagoniste du 5-HT2AR) sont préparées selon des méthodes établies.
- Modèle de stress : Le modèle de stress de défaite sociale chronique (CSDS) est établi en exposant quotidiennement des souris C57BL/6J à des souris ICR agressives pendant 10 jours consécutifs, avec une durée cumulée d’interactions agressives atteignant 1 minute par jour.
- Administration des substances : La psilocine (1,5 mg/kg, i.p.) est administrée soit un jour avant le début du CSDS (pour évaluer l’effet préventif), soit immédiatement après l’achèvement du CSDS (pour évaluer l’effet améliorant). Dans certaines expériences, la volinansérine (1,0 mg/kg) est administrée par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l’administration de psilocine.
- Test d’interaction sociale : Un jour après la dernière exposition au stress, un test d’interaction sociale est réalisé dans une arène à champ ouvert (45×45×45 cm). Une cage transparente est positionnée contre un mur de l’arène.
- Sessions d’évaluation : Deux sessions sont effectuées : une session “sans cible” de 30 minutes (souris seule) et une session “cible” de 10 minutes (avec une souris ICR comme cible dans la cage transparente).
- Zones d’analyse : Une “zone d’interaction” (5.8-6 cm de la cage cible) et deux “zones de coin” (9×9 cm, opposées à la zone d’interaction) sont définies pour mesurer le temps d’occupation.
- Calcul des ratios : Le ratio d’interaction sociale (SI ratio) et le ratio de la zone de coin sont calculés en divisant le temps passé dans chaque zone pendant la session cible par le temps correspondant durant les 10 dernières minutes de la session sans cible.
- Analyse statistique : Les données sont analysées à l’aide d’une ANOVA à un facteur, suivie d’un test post-hoc de Bonferroni pour les comparaisons multiples.
- L’étude observe que les souris exposées au stress de défaite sociale chronique (CSDS) présentent un comportement d’évitement social marqué, se manifestant par une diminution du temps passé dans la zone d’interaction et une augmentation du temps passé dans les zones de coin.
- L’administration de psilocine avant le début du CSDS a un effet minime, voire nul, sur les déficits de comportement social induits par le stress, ce qui suggère l’absence d’un effet préventif significatif dans ces conditions.
- En revanche, l’administration de psilocine immédiatement après l’achèvement du CSDS améliore significativement les comportements d’évitement social chez les souris soumises au stress.
- L’effet améliorant de la psilocine sur l’évitement social est bloqué par le prétraitement avec la volinansérine, un antagoniste du récepteur 5-HT2A (5-HT2AR), ce qui indique que l’action thérapeutique de la psilocine est médiée par l’activation des 5-HT2AR.
- Les résultats suggèrent que la psilocine exerce des effets thérapeutiques sur le comportement d’évitement social après l’exposition au stress par l’activation des 5-HT2AR, mais n’a pas d’effets préventifs lorsqu’elle est administrée avant le stress.
L’étude a des implications importantes pour la compréhension des mécanismes d’action des substances psychédéliques. Elle suggère que la psilocine, en agissant via l’activation des récepteurs 5-HT2A, pourrait promouvoir la résilience au stress plutôt que la résistance au stress, offrant ainsi une voie thérapeutique prometteuse pour les troubles psychiatriques caractérisés par des déficits sociaux.
Les résultats mettent en évidence que l’effet thérapeutique de la psilocine est spécifiquement dépendant de l’activation du récepteur 5-HT2A. Cependant, les mécanismes moléculaires précis sous-jacents aux effets thérapeutiques et hallucinogènes de la psilocine via ce récepteur restent à élucider. L’étude appelle à des recherches futures utilisant des approches comportementales et biochimiques diverses pour élucider ces mécanismes et déterminer si d’autres substances psychédéliques agissent par des voies similaires ou distinctes.
Par ailleurs, l’étude soulève des questions concernant l’effet de l’antagonisme 5-HT2A en lui-même dans des conditions de stress chronique. Il est possible que l’antagonisme 5-HT2A puisse influencer les résultats comportementaux chez les souris exposées à un stress chronique, nécessitant des études supplémentaires pour investiguer l’effet de la volinansérine seule sur le comportement d’évitement social chez les souris soumises au CSDS.
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