Les troubles psychiatriques représentent un domaine particulièrement complexe à étudier chez les animaux non humains. Ils résultent d’une interaction complexe entre facteurs génétiques et environnementaux, et sont diagnostiqués principalement sur la base d’entretiens cliniques et de critères diagnostiques reposant largement sur des symptômes auto-déclarés, avec une hétérogénéité significative au sein des populations de patients. L’anxiété et le trouble dépressif majeur (TDM) sont les troubles psychiatriques les plus fréquemment diagnostiqués. Malgré plus de 70 ans de recherche, la compréhension des mécanismes d’action des antidépresseurs sur l’humeur reste limitée.
Avec la résurgence de l’intérêt pour le développement de nouveaux traitements basés sur les avancées cliniques dans le domaine des substances psychédéliques, il existe un besoin pressant de méthodes translationnelles pour étudier les mécanismes sous-jacents et fournir des prédictions fiables des effets cliniques. Les études chez l’homme sont limitées par la résolution des méthodes d’imagerie actuelles et la profondeur de l’interrogation mécanistique. Les études impliquant des animaux non humains offrent une voie importante pour comprendre comment les substances psychédéliques modifient le comportement et les mécanismes sous-jacents qui médient ces effets, tout en jouant un rôle critique dans le développement de nouveaux médicaments. Cependant, la valeur de ces études en termes de résultats pour les patients ne sera atteinte que si les méthodes utilisées présentent une pertinence clinique.
Dans cet article de perspective, l’auteur examine si les “biomarqueurs comportementaux” et leur traduction en tâches animales peuvent permettre d’atteindre cette approche indispensable.
L’objectif principal de cet article de perspective est d’examiner le potentiel des “biomarqueurs comportementaux” et leur transposition en tâches animales pour améliorer la validité translationnelle de la recherche préclinique en psychiatrie, en particulier dans le contexte des substances psychédéliques. L’étude vise à déterminer si cette approche peut répondre au besoin urgent de méthodes translationnelles fiables pour élucider les mécanismes sous-jacents et prévoir les effets cliniques.
- Analyse critique : L’auteur analyse les limitations inhérentes aux modèles animaux traditionnels (tels que le test de nage forcée, le test de suspension par la queue et le test de préférence au saccharose) pour étudier les troubles dépressifs majeurs (TDM), en soulignant leur faible validité translationnelle.
- Revue des approches innovantes : L’étude passe en revue le développement et la validation de nouvelles tâches comportementales pour les rongeurs, conçues à partir de “biomarqueurs comportementaux” objectifs identifiés chez les patients atteints de TDM. Cette analyse inclut le test de biais affectif (ABT), l’essai d’apprentissage de la récompense (RLA) et la tâche de récompense probabiliste (PRT).
- Évaluation des modèles psychédéliques : L’article évalue les méthodes utilisées pour modéliser les effets des substances psychédéliques et les hallucinations chez les animaux non humains, examinant des tests comme le “head-twitch response” (HTR) et les “wet dog shakes” (WDS), ainsi que les paradigmes de discrimination des substances.
- Proposition de traduction inversée : L’auteur met en avant une approche de traduction inversée, où les déficits comportementaux objectifs observés chez l’homme servent de base au développement de tâches animales mimant les mécanismes neuropsychologiques sous-jacents, privilégiant ainsi la pertinence clinique à l’interprétation anthropomorphique.
- Validité translationnelle accrue : Les tâches comportementales développées récemment, telles que le test de biais affectif (ABT), l’essai d’apprentissage de la récompense (RLA) et la tâche de récompense probabiliste (PRT), démontrent une validité translationnelle significativement supérieure comparativement aux modèles traditionnels pour la recherche sur les TDM.
- Sensibilité pharmacologique : Ces nouvelles tâches sont sensibles aux manipulations antidépressives et pro-dépressives, offrant ainsi des prédictions plus fiables des effets cliniques des traitements.
- Effets des substances psychédéliques : Les études utilisant l’ABT révèlent que la psilocybine module les biais affectifs, favorisant les expériences positives et atténuant les biais négatifs liés aux expériences passées.
- Mécanismes neuronaux impliqués : Les effets observés des substances psychédéliques et des antidépresseurs sont associés à la modulation de circuits neuronaux clés, incluant le cortex préfrontal médial (mPFC) et l’amygdale.
- Modélisation des effets perceptuels : Bien que les tests HTR et WDS, qui sont médiatisés par les récepteurs 5-HT2A, présentent des limites, ils fournissent des indications. De nouvelles tâches de perception basées sur la discrimination de stimuli visuels chez les animaux montrent un potentiel pour quantifier les changements perceptuels induits par les substances psychédéliques.
L’étude indique que les approches novatrices discutées dans cet article offrent des opportunités substantielles pour la recherche préclinique sur les substances psychédéliques et les troubles dépressifs majeurs. En se concentrant sur des “biomarqueurs comportementaux” objectivement quantifiables chez l’homme et l’animal, elle propose une amélioration significative de la validité translationnelle. L’intégration de ces tâches avec des études sur les circuits neuronaux et les mécanismes moléculaires commence à révéler de nouvelles perspectives sur les liens entre les effets biochimiques, les domaines comportementaux pertinents et les symptômes fondamentaux associés aux TDM, tels que la faible humeur et l’anhédonie.
Cette approche pourrait potentiellement mener au développement de substances avec des effets psychédéliques médiatisés par les récepteurs 5-HT2A réduits, tout en conservant une efficacité thérapeutique, offrant ainsi des traitements potentiellement plus tolérables et économiquement viables.
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