L’étude analyse comment les substances psychédéliques, agissant par des mécanismes neuroplastiques, induisent des altérations structurelles et fonctionnelles durables dans les circuits neuronaux. Le document explore l’hypothèse selon laquelle l’engagement d’un circuit cérébral spécifique par une stimulation ciblée, durant une période de plasticité accrue induite par les psychédéliques, entraînerait des altérations plus persistantes de l’activité de ce circuit.
Pour tester cette hypothèse, les chercheurs administrent soit de la solution saline (SAL), soit du LSD à des rats, 24 heures avant une stimulation électrique ciblant le cortex infralimbique (IL). L’activité cérébrale est enregistrée avant, pendant et après la stimulation à l’aide d’électrodes de profondeur implantées. Des classificateurs logistiques sont utilisés pour distinguer les points temporels et comparer les performances des modèles entre les groupes.
Les résultats révèlent que le prétraitement au LSD, comparé à la solution saline, entraîne des changements plus importants et plus durables dans l’activité cérébrale après la stimulation. L’immunohistochimie met en évidence que la stimulation active la voie de signalisation mTOR et que la combinaison du LSD et de la stimulation est associée à des altérations de l’intégrité des “perineuronal nets” (PNN). Cette recherche fournit des preuves solides pour le développement d’approches de stimulation cérébrale assistées par des psychédéliques, dans l’objectif de prolonger la durabilité des changements induits et de potentiellement réduire les taux de rechute des traitements de stimulation non invasifs.
L’étude vise à vérifier l’hypothèse selon laquelle l’engagement d’un circuit cérébral spécifique par une stimulation cérébrale ciblée, durant la fenêtre de plasticité accrue induite par les substances psychédéliques, conduirait à des altérations plus persistantes de l’activité de ce circuit.
Pour ce faire, les chercheurs administrent du LSD ou une solution saline à des rats 24 heures avant la stimulation électrique du cortex infralimbique (IL). L’objectif est d’enregistrer l’activité cérébrale et de quantifier les changements induits par la stimulation. Le document cherche également à évaluer si le prétraitement au LSD permet à la stimulation de produire des changements plus durables dans l’activité cérébrale.
En outre, l’étude a pour objectif d’examiner l’activation de la voie de signalisation mTOR et l’intégrité des “perineuronal nets” (PNN), compte tenu de leur rôle dans la neuroplasticité, afin de comprendre les mécanismes biomoléculaires sous-jacents aux effets observés.
- Participants : L’étude utilise trois cohortes de rats Sprague-Dawley (N = 38 ; 17 femelles, 21 mâles).
- Substances administrées : Les rats reçoivent soit 0,2 mg/kg de LSD (Sigma Aldrich), soit un volume équivalent de solution saline stérile (SAL) par injection intrapéritonéale.
- Implantation d’électrodes : Les chercheurs anesthésient les rats et implantent stéréotaxiquement des réseaux d’électrodes personnalisés. Ces électrodes ciblent le cortex infralimbique (IL), le cortex orbitofrontal (OFC), le “nucleus accumbens shell” (NAcS) et le “nucleus accumbens core” (NACC) bilatéraux.
- Stimulation : Un stimulateur Plexon est utilisé pour délivrer des paramètres de stimulation cliniquement fondés (biphasique, 130 Hz, largeur d’impulsion de 90 µs, ±200 μA) ciblant l’IL bilatéral. La stimulation est appliquée pendant 1 ou 2 heures, avec des périodes d’arrêt de 10 secondes toutes les 50 secondes pour obtenir des LFPs sans artefacts. Un groupe “sham” est également inclus.
- Enregistrement et traitement des potentiels de champ locaux (LFPs) : Les LFPs sont enregistrés chez des rats en liberté à l’aide d’un système d’acquisition numérique Plexon Omniplex. Les données sont échantillonnées à 20 kHz, sous-échantillonnées à 2000 Hz, et le bruit de 60 Hz est supprimé. Les caractéristiques des LFPs (puissance et cohérence imaginaire) sont quantifiées sur six gammes de fréquences (delta, thêta, alpha, bêta, gamma basse et gamma haute).
- Conception expérimentale : L’étude implique l’injection initiale de SAL ou de LSD, suivie d’une période d’attente de 24 heures, puis de la stimulation de l’IL. Les LFPs sont recueillis pendant et après la stimulation, et sur sept jours de “washout”. L’euthanasie a lieu après 1 heure de stimulation pour l’immunohistochimie dans la cohorte 3.
- Entraînement et test du modèle : Des classificateurs logistiques non régularisés sont entraînés pour différencier les LFPs “pré-stimulation vs post-stimulation”, “pré-stimulation vs pendant la stimulation”, et “SAL vs LSD post-stimulation ou pendant la stimulation”. Les performances sont quantifiées par l’aire sous la courbe ROC (AUC). Des tests de permutation sont utilisés pour comparer les distributions de performances.
- Immunohistochimie et analyse d’images : Après l’enregistrement des LFPs post-stimulation, les rats sont sacrifiés et perfusés. Les cerveaux sont extraits, coupés et colorés pour analyser l’intensité de fluorescence de la pS6 (marqueur d’activation de mTOR) et de la lectine de Wisteria floribunda (WFA) pour l’intégrité des PNN, à l’aide d’un microscope confocal laser.
- Changements d’activité cérébrale durables : Le prétraitement au LSD, par rapport à la solution saline, entraîne des changements plus importants et plus stables de l’activité cérébrale après la stimulation. Les modèles montrent une performance significativement accrue pour le groupe LSD, persistant jusqu’à trois jours après la stimulation.
- Moindre variabilité : L’administration de LSD réduit la variabilité de la performance des modèles sur les rats individuels et sur les intervalles de temps de 5 minutes après la stimulation.
- Interaction LSD-stimulation : L’étude révèle que le LSD interagit avec la stimulation pour produire un état cérébral similaire mais distinct. Les caractéristiques qui sous-tendent cette persistance sont principalement une combinaison de cohérence corticostriatale et de puissance accumbale. Ces caractéristiques ne retournent pas aux niveaux de pré-stimulation et continuent d’évoluer au cours des jours de “washout”.
- Activation de mTOR : La stimulation est associée à une activation accrue de la voie de signalisation mTOR. Les niveaux les plus élevés sont observés dans le groupe LSD-SIL (LSD + stimulation du cortex infralimbique), et cette activation est principalement induite par la stimulation.
- Intégrité des PNN : Le LSD seul est associé à une augmentation de l’intensité de coloration des PNN dans le cortex infralimbique (IL). La combinaison du LSD et de la stimulation entraîne une augmentation encore plus importante de l’intégrité des PNN.
- États cérébraux distincts : L’état cérébral enregistré pendant la stimulation est distinct de l’état “post-stimulation” qui persiste. Cela indique que l’état cérébral pendant la stimulation ne reflète pas fidèlement les effets durables de la stimulation.
L’étude confirme que le prétraitement au LSD, administré 24 heures avant la stimulation cérébrale, permet d’induire des changements plus importants et plus durables dans l’activité cérébrale, persistant pendant des jours plutôt que des heures. Les recherches montrent que l’état cérébral pendant la stimulation diffère de l’état qui évolue après la fin de la stimulation, soulignant l’importance de l’état “post-stimulation” pour les effets thérapeutiques durables. Cela suggère que les biomarqueurs enregistrés pendant la stimulation pourraient mal refléter les changements durables contribuant à l’action thérapeutique.
Les auteurs suggèrent que le LSD et la stimulation cérébrale peuvent interagir par la régulation positive de la signalisation mTOR et l’augmentation de l’intégrité des “perineuronal nets” (PNN). Ces découvertes, combinées aux effets neuroplastiques établis des substances psychédéliques, indiquent que ces dernières pourraient créer un état de plasticité neuronale accrue. Cet état rend le cerveau plus réceptif à la stimulation ciblée, ce qui pourrait entraîner des changements durables dans les circuits neuronaux.
Ces résultats sont cruciaux pour la compréhension des effets généraux de la stimulation cérébrale et apportent un soutien solide au développement d’approches de stimulation cérébrale assistées par des psychédéliques. En prolongeant la durabilité des changements induits par la stimulation, cette méthode pourrait contribuer à réduire les taux de rechute, qui limitent actuellement l’impact des traitements de stimulation non invasifs. L’étude met en évidence le potentiel des psychédéliques en tant que thérapies adjuvantes pour les interventions ciblant les réseaux neuronaux, favorisant ainsi des changements durables dans l’état d’esprit et le comportement.
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