L’étude explore les mécanismes neuropsychologiques importants des “biais affectifs” par lesquels les émotions modulent la cognition, le comportement et l’expérience subjective de l’humeur. Des études antérieures révèlent que la kétamine, un antidépresseur à action rapide, et la psilocybine, une substance psychédélique sérotoninergique, modulent les biais affectifs dans un modèle translationnel chez le rat. Ces deux traitements diffèrent des antidépresseurs conventionnels à action retardée en ce qu’ils atténuent les souvenirs à biais négatif et facilitent le réapprentissage avec une valence affective plus positive. La psilocybine, mais pas la kétamine, biaise également positivement les nouvelles expériences, un effet similaire à celui des antidépresseurs conventionnels.
La présente étude utilise différents protocoles de test de biais affectifs chez des rats mâles adultes afin d’investiguer les effets d’un traitement aigu avec les substances psychédéliques sérotoninergiques, à savoir la DMT, Le LSD et la 5-MeO-DMT, ainsi que la MDMA. Ces substances présentent des pharmacologies différentes concernant leurs effets sur les sous-types de récepteurs sérotoninergiques, et les auteurs émettent l’hypothèse que cela peut influencer leur modulation des biais affectifs.
Lors de la comparaison de la capacité à atténuer une mémoire à biais négatif, seule la MDMA montre des effets spécifiques bien que, pour toutes les substances testées, le rappel du biais affectif négatif induit par le FG7142 soit plus variable et statistiquement moins robuste. Le LSD atténue le biais négatif à des doses plus élevées mais présente des effets non spécifiques sur le rappel de la mémoire. Vingt-quatre heures après le traitement, seule la DMT exerce un effet soutenu, et aucun des traitements ne facilite le réapprentissage avec une valence affective plus positive. Cependant, comme la psilocybine et les antidépresseurs conventionnels, la DMT biaise positivement les nouvelles expériences. Ces résultats suggèrent des effets modulateurs divergents des biais affectifs associés aux différentes substances psychédéliques, ce qui pourrait être pertinent pour leurs effets antidépresseurs.
L’étude vise à investiguer les effets d’un traitement aigu avec différentes substances psychédéliques sérotoninergiques – à savoir la DMT, Le LSD, la 5-MeO-DMT – ainsi que la MDMA, sur la modification des “biais affectifs” chez des rats mâles. Les auteurs se proposent d’examiner si les différences pharmacologiques de ces substances, notamment leurs profils de liaison aux récepteurs de la sérotonine et la durée de leurs effets, influencent leur capacité à moduler les biais affectifs.
Plus spécifiquement, l’étude cherche à déterminer la capacité de ces substances à :
- Atténuer une mémoire à biais négatif préexistante.
- Faciliter le réapprentissage avec une valence affective plus positive.
- Introduire un biais positif dans l’apprentissage de nouvelles expériences.
- Conception de l’étude : L’étude utilise une conception expérimentale en aveugle et contrebalancée pour évaluer les effets des substances psychédéliques et de la MDMA sur la modification des “biais affectifs” chez le rat.
- Sujets : Des rats mâles de souche Lister Hooded (Envigo, Royaume-Uni) sont utilisés, provenant de cinq cohortes indépendantes (n = 12 par cohorte). Les rats sont âgés de 10 à 11 semaines et pèsent entre 300 et 350 g au début de l’entraînement. Ils sont logés par paires dans des cages de laboratoire enrichies.
- Test des biais affectifs (TBA) : Le TBA est une tâche d’apprentissage associatif où des indices spécifiques (substrats à creuser) sont associés à une récompense dans différentes conditions affectives. Ce test est utilisé pour :
- Générer un biais affectif associé à de nouvelles expériences.
- Modifier le rappel d’une mémoire biaisée après l’induction d’un biais négatif.
Le test comprend des phases d’entraînement où les rats apprennent à associer des substrats à une récompense, suivies d’une phase de rappel ou d’un test de choix pour quantifier le biais affectif. Un biais affectif négatif est induit à l’aide de l’agoniste inverse partiel de la benzodiazépine FG7142 (3 mg/kg, SC).
- Substances administrées :
- La DMT (N,N-diméthyltryptamine) : 0,3, 1,0, 3,0 mg/kg, IP. Administration 20 min avant les sessions de couplage (nouvel apprentissage) ou 20 min/24h avant le test de choix (modulation aiguë/soutenue).
- La 5-MeO-DMT (5-méthoxy-N,N-diméthyltryptamine) : 0,03, 0,1, 0,3 mg/kg, IP. Administration 40 min avant les sessions de couplage (nouvel apprentissage) ou 40 min/24h avant le test de choix (modulation aiguë/soutenue).
- Le LSD (diéthylamide de l’acide lysergique) : 0,02, 0,03, 0,04, 0,08, 0,10, 0,16, 0,30, 0,32 mg/kg, IP. Administration 60 min avant les sessions de couplage (nouvel apprentissage) ou 60 min/24h avant le test de choix (modulation aiguë/soutenue).
- La MDMA (3,4-méthylènedioxyméthamphétamine) : 0,3, 1,0, 3,0 mg/kg, PO. Administration 60 min avant les sessions de couplage (nouvel apprentissage) ou 60 min/24h avant le test de choix (modulation aiguë/soutenue).
Les doses et voies d’administration sont basées sur des utilisations cliniques et des études antérieures.
- Analyse des données : Les données sont analysées à l’aide de GraphPad Prism 10.2.0. Le “biais de choix en pourcentage” est calculé. Des analyses ANOVA à mesures répétées et des tests post-hoc de Dunnett sont utilisés. Des t-tests à un échantillon sont également appliqués pour évaluer les biais affectifs positifs ou négatifs.
- Modulation aiguë des biais affectifs négatifs induits par le FG7142 :
- La MDMA (0,3 et 1,0 mg/kg) et les doses élevées de Le LSD (0,16 et 0,32 mg/kg) atténuent de manière significative les souvenirs à biais négatif précédemment appris.
- La DMT et la 5-MeO-DMT, ainsi que les faibles doses de Le LSD (0,02-0,08 mg/kg), n’atténuent pas le biais négatif induit par le FG7142.
- La MDMA, à sa plus haute dose (3,0 mg/kg), altère de manière non spécifique le comportement, augmentant le nombre d’omissions et les latences de réponse, ce qui conduit à son exclusion de l’analyse principale.
- Modulation soutenue des biais affectifs négatifs (24h après le traitement) :
- Seule la DMT (1,0 et 3,0 mg/kg) atténue le biais négatif induit par le FG7142 24 heures après l’administration, sans toutefois induire de biais positif.
- Aucun effet significatif n’est observé pour la 5-MeO-DMT, Le LSD ou la MDMA dans les études de modulation soutenue.
- Induction de nouveaux biais affectifs (apprentissage de nouvelles expériences) :
- La DMT, à toutes les doses testées (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg), induit un biais affectif positif significatif dans les nouvelles expériences d’apprentissage.
- La 5-MeO-DMT, Le LSD et la MDMA n’induisent aucun biais dans les nouvelles études d’apprentissage.
- Effets sur le biais de récompense (test de mémoire générale) :
- La DMT, la 5-MeO-DMT et la MDMA ne nuisent pas à la mémoire générale, montrant des biais positifs similaires induits par la récompense par rapport aux contrôles.
- La 5-MeO-DMT augmente le nombre d’omissions au cours du test de choix à la dose la plus élevée.
- Le LSD (0,16 et 0,32 mg/kg) altère le biais positif induit par la récompense et augmente les latences de choix, indiquant une perturbation de la mémoire générale et des effets non spécifiques.
Les résultats de l’étude suggèrent que les effets des différentes substances psychédéliques sur la modification des “biais affectifs” varient considérablement, ce qui pourrait influencer leurs potentiels effets antidépresseurs. Les substances psychédéliques testées ne présentent pas toutes le même profil d’effets que la psilocybine ou la kétamine.
La DMT démontre une efficacité à des doses cliniquement pertinentes, en biaisant positivement le nouvel apprentissage, de manière similaire à la psilocybine et aux antidépresseurs conventionnels. Cependant, ses effets lors du rappel se limitent à une atténuation soutenue des biais négatifs, sans faciliter le réapprentissage d’une mémoire biaisée négativement avec une valence affective plus positive, contrairement à la psilocybine ou à la kétamine.
La MDMA atténue de manière significative un biais affectif négatif de manière aiguë, et ces effets semblent spécifiques. Toutefois, à l’instar de la 5-MeO-DMT et du LSD, ses effets à 24 heures sont plus variables et ne montrent pas d’effet principal du traitement. La MDMA n’exerce également aucun effet sur le nouvel apprentissage.
Ni la 5-MeO-DMT ni Le LSD ne montrent d’effets à des doses cliniques. Cependant, des doses plus élevées de Le LSD altèrent le rappel de la mémoire avec des effets non spécifiques, suggérant une perturbation de la mémoire générale.
Dans l’ensemble, ces résultats soulignent que la pharmacologie spécifique de ces différentes substances psychédéliques peut avoir un impact significatif sur leur capacité à moduler les “biais affectifs”. La modulation des biais affectifs est un fondement de l’hypothèse neuropsychologique de l’efficacité antidépresseur, ces effets permettant un apprentissage avec un biais affectif plus positif qui peut, avec le temps, influencer l’expérience subjective de l’humeur.
Bien que l’étude soit limitée aux rats mâles et n’ait pas évalué les différences sexuelles ou les effets du traitement dans un modèle de maladie, ces résultats n’excluent pas le potentiel de ces traitements à avoir des effets bénéfiques sur d’autres domaines comportementaux pertinents pour les troubles psychiatriques, tels que l’anhédonie, l’anxiété, les comportements liés à la peur du TSPT, la flexibilité cognitive et les troubles liés à l’usage de substances.
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