Cette étude préclinique explore les effets comportementaux et synaptiques d’une dose unique de psilocybine et de son analogue, l’éthocybine, sur la mémoire aversive pavlovienne chez des souris mâles soumises ou non à un protocole de stress social chronique.
Les résultats révèlent qu’une administration orale unique de ces substances psychédéliques renforce de manière durable l’expression de la mémoire aversive trois jours plus tard, sans induire de changements détectables dans la densité des marqueurs synaptiques glutamatergiques vGluT1 et Homer1 au sein du cortex prélimbique ou de l’amygdale. Cette facilitation de la récupération des souvenirs aversifs offre un éclairage translationnel sur la manière dont les psychédéliques peuvent rendre les mémoires émotionnelles subconscientes plus accessibles au travail psychothérapeutique.
L’étude vise à caractériser les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques aigus de la psilocybine et de l’éthocybine chez la souris mâle.
Elle cherche également à déterminer si une administration unique de ces composés exerce des effets durables sur l’expression de la mémoire aversive pavlovienne dans un contexte de stress social chronique et si ces effets sont sous-tendus par des remaniements synaptiques glutamatergiques dans le cortex préfrontal médian et l’amygdale.
- Modèle animal : Expérimentation menée sur des souris mâles C57BL/6JRj réparties entre un groupe contrôle et un groupe soumis à un stress social chronique (“chronic social stress” ou CSS) durant 15 jours.
- Conditionnement aversif : Réalisation d’un apprentissage aversif pavlovien (PAL) associant un stimulus sonore conditionné à un choc électrique podal inconditionné.
- Administration des composés : Administration orale unique par gavage de psilocybine (3 mg/kg), d’éthocybine (3 mg/kg) ou de véhicule 24 heures après la phase d’apprentissage.
- Suivi comportemental et pharmacocinétique : Évaluation des secousses de tête (“head twitch responses”), dosage plasmatique et cérébral par chromatographie liquide et spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) de la psilocine et de l’éthocine, puis mesure de la mémoire aversive par analyse de l’immobilité (“freezing”) 72 heures après le traitement.
- Analyses neurobiologiques : Quantification par immunofluorescence et microscopie confocale 3D des marqueurs synaptiques vGluT1 (pré-synaptique) et Homer1 (post-synaptique), ainsi que de leur colocalisation, dans le cortex prélimbique et les noyaux latéral et basal de l’amygdale.
- Cinétique et réponse comportementale aiguë : La psilocine et l’éthocine atteignent des concentrations maximales dans le sang et le cerveau 15 à 30 minutes après administration orale, puis décroissent rapidement. L’éthocybine induit significativement plus de secousses de tête aiguës que la psilocybine.
- Augmentation durable de la mémoire aversive : Trois jours après l’administration, les souris ayant reçu de la psilocybine ou de l’éthocybine présentent une augmentation significative du comportement de “freezing” lors de la présentation du stimulus conditionné couplé au contexte, comparativement au véhicule.
- Stabilité des marqueurs synaptiques examinés : L’augmentation de la mémoire aversive ne s’accompagne d’aucune variation de la densité des protéines vGluT1 et Homer1, ni de leur colocalisation, dans le cortex prélimbique ou l’amygdale latérale et basale à ce stade temporel.
- Impact du stress social chronique : Le stress chronique amplifie significativement l’apprentissage et l’expression de la mémoire aversive et s’accompagne d’une augmentation de la densité de vGluT1 dans l’amygdale latérale, indépendamment du traitement psychédélique.
Ces résultats montrent une action opposée à celle des antidépresseurs classiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), qui tendent à atténuer l’expression excessive des mémoires aversives. Les psychédéliques semblent au contraire favoriser la réactivation ou la récupération de souvenirs émotionnels aversifs non déclaratifs.
Dans une perspective translationnelle liée aux troubles affectifs liés au stress ou au traumatisme chez l’être humain, ce phénomène appuie l’idée que les substances psychédéliques facilitent l’accès conscient à des souvenirs douloureux ou refoulés, créant une fenêtre privilégiée pour leur intégration, leur traitement et leur extinction dans le cadre d’une psychothérapie assistée.
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