Cette revue systématique synthétise les données pharmacologiques, cliniques, translationnelles et de sécurité portant sur la N,N-diméthyltryptamine (N,N-DMT), la 5-méthoxy-N,N-diméthyltryptamine (5-MeO-DMT) ainsi que leur analogue non hallucinogène putatif, le zalsupindole. Ces tryptamines à action brève suscitent un intérêt clinique croissant en raison d’une durée d’action courte qui facilite l’encadrement en cabinet par rapport aux psychédéliques d’action prolongée.
Sur 51 publications retenues (38 études cliniques représentant 36 cohortes indépendantes et 13 études précliniques), les résultats démontrent une pharmacocinétique rapide. La DMT intraveineuse induit des effets qui se résorbent en 20 à 30 minutes, tandis que la 5-MeO-DMT sublinguale ou intranasale présente une demi-vie d’élimination de 15 à 28 minutes. Les données d’efficacité clinique concernent principalement la dépression majeure et la dépression résistante, avec une diminution rapide des symptômes dépressifs. Notamment, la formulation inhalée de 5-MeO-DMT GH001 atteint son critère d’évaluation principal lors d’un essai de phase 2b contre placebo.
Les données pour les troubles liés à l’usage de substances, le stress post-traumatique ou les troubles des conduites alimentaires demeurent très préliminaires. Les effets indésirables rapportés sont principalement transitoires (nausées, céphalées, hausses tensionnelles et tachycardie modérées). Le zalsupindole montre chez l’animal des effets antidépresseurs et neuroplastiques médiés par le récepteur 5-HT2A sans induire de secousses de la tête (« head-twitch response »), suggérant la possibilité de découpler plasticité neurale et effets hallucinogènes perceptibles.
L’étude vise à rassembler et analyser de façon critique l’ensemble des données pharmacologiques (pharmacocinétique et pharmacodynamique), l’efficacité clinique, la sécurité et la tolérabilité humaine, ainsi que les données comportementales précliniques concernant la N,N-DMT, la 5-MeO-DMT et le zalsupindole.
L’objectif secondaire est d’évaluer la faisabilité clinique de ces composés à courte durée d’action et d’examiner si la stimulation de la neuroplasticité dépend intrinsèquement des effets hallucinogènes subjectifs.
- Protocole et enregistrement : La revue est conduite selon les recommandations PRISMA 2020 et enregistrée au préalable sur PROSPERO (CRD420251151498).
- Stratégie de recherche : Une recherche exhaustive est menée dans les bases de données Ovid (Embase, APA PsycInfo, AMED, JBI, MEDLINE), PubMed et Google Scholar depuis leur création jusqu’au 22 décembre 2025, avec mise à jour en 2026.
- Critères d’inclusion : Études primaires évaluant l’administration de DMT, 5-MeO-DMT ou de zalsupindole chez l’humain (données cliniques ou pharmacologiques) ou chez l’animal (modèles comportementaux psychiatriques), publiées en langue anglaise dans des revues à comité de lecture.
- Sélection et extraction : Deux évaluateurs effectuent indépendamment le tri, l’extraction de données et l’évaluation de la qualité méthodologique.
- Évaluation du risque de biais : Utilisation des outils d’évaluation de la qualité des National Institutes of Health (NIH) pour les études humaines et de la grille SYRCLE pour les études animales, en tenant compte du risque de levée d’aveugle fonctionnelle.
- Corpus inclus : Un total de 51 publications est inclus, couvrant 38 articles chez l’humain (représentant entre 1 695 et 1 725 participants uniques) et 13 études précliniques.
- Pharmacocinétique de la DMT : La DMT intraveineuse montre une absorption immédiate (Tmax de 2,3 à 2,7 minutes en bolus), une demi-vie d’élimination précoce de 6,1 à 6,8 minutes et une résorption des effets subjectifs aigus en 20 à 30 minutes.
- Pharmacocinétique de la 5-MeO-DMT : La voie sublinguale présente un Tmax médian de 20 minutes et une demi-vie d’élimination de 28,2 minutes ; la voie intranasale montre une absorption plus rapide (Tmax de 4 à 15 minutes) avec des concentrations maximales dix fois supérieures pour des doses comparables.
- Efficacité clinique dans la dépression : La DMT en perfusion intraveineuse réduit significativement le score MADRS par rapport au placebo à deux semaines dans un essai de phase 2a (différence moyenne de -7,35 points). La formulation inhalée de 5-MeO-DMT (GH001) démontre une différence ajustée au placebo de -15,5 points sur l’échelle MADRS au huitième jour dans un essai contrôlé randomisé de phase 2b.
- Autres indications psychiatriques : Des résultats préliminaires en ouvert indiquent une réduction de l’envie de boire et de la consommation d’alcool après administration intranasale de 5-MeO-DMT. Les signaux pour le trouble de stress post-traumatique et les troubles alimentaires reposent uniquement sur des données observationnelles, des sondages ou des cas isolés.
- Profil de sécurité : Les effets indésirables sont majoritairement légers à modérés et transitoires, comprenant des céphalées, des nausées, des sensations d’inconfort pharyngé et des hausses aiguës de pression artérielle et de fréquence cardiaque résolues en 90 à 120 minutes.
- Données sur le zalsupindole : Une étude préclinique met en évidence une réduction soutenue de l’immobilité au test de nage forcée chez le rat jusqu’au septième jour, tout en stimulant les voies de la neuroplasticité dépendantes de 5-HT2A sans induire de secousses de la tête caractéristiques des effets psychédéliques.
La DMT et la 5-MeO-DMT représentent des options prometteuses en psychiatrie interventionnelle, notamment pour la dépression résistante. Leur très courte durée d’action permet de réduire considérablement le temps d’observation clinique et les ressources nécessaires lors des séances thérapeutiques comparativement aux psychédéliques comme la psilocybine ou le LSD.
Les différences pharmacodynamiques soulignent que ces deux tryptamines ne sont pas interchangeables : la DMT agit préférentiellement comme agoniste des récepteurs 5-HT2A et sigma-1 avec des hallucinations visuelles marquées, tandis que la 5-MeO-DMT engage fortement le récepteur 5-HT1A et induit une dissolution marquée de l’ego.
Les données préliminaires sur le zalsupindole apportent un argument translationnel important en faveur du développement de psychoplastogènes non hallucinogènes. Toutefois, des essais cliniques randomisés de plus grande envergure avec des protocoles standardisés sont indispensables pour vérifier la reproductibilité à long terme de ces approches et caractériser les effets indésirables rares ou différés.
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