La neuro-inflammation induite par la microglie, principale population de cellules immunitaires du cerveau, joue un rôle central dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives et des troubles dépressifs majeurs. Les substances psychédéliques telles que la psilocybine et le LSD présentent des effets anti-inflammatoires notables, mais leurs mécanismes d’action cellulaires au sein du système nerveux central restent mal élucidés. Après ingestion, la psilocybine est métabolisée en psilocine, qui traverse la barrière hémato-encéphalique et interagit avec les récepteurs sérotoninergiques, notamment la sous-famille 5-HT2 exprimée par les cellules gliales.
Cette étude examine l’impact de la psilocine sur les fonctions neuro-immunitaires de modèles cellulaires microgliaux murins et humains. Les résultats démontrent que la psilocine inhibe de manière significative la phagocytose induite par les endotoxines ainsi que la production d’espèces réactives de l’oxygène et de monoxyde d’azote, sans altérer la viabilité cellulaire ni affecter la sécrétion du facteur de nécrose tumorale. Ces effets modulateurs sont reproduits par des agonistes spécifiques des récepteurs 5-HT2 et bloqués par des antagonistes sélectifs, établissant ainsi le rôle médiateur direct de cette voie de signalisation.
L’étude vise à déterminer si la psilocine module de façon bénéfique certaines fonctions neuro-immunitaires des cellules microgliales activées, en particulier la phagocytose et la libération de molécules cytotoxiques.
Les auteurs cherchent également à vérifier si les effets observés dépendent de l’activation des sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 exprimés par la microglie, en comparant la psilocine à des agonistes et antagonistes pharmacologiques de référence.
- Modèles cellulaires : Utilisation de cellules microgliales murines BV-2 et de cellules myélomonocytaires humaines différenciées HL-60 mimant le comportement fonctionnel de la microglie.
- Traitements pharmacologiques : Administration de psilocine (0,01 à 10 µM), d’agonistes sélectifs des récepteurs 5-HT2 (25I-NBOH et Ro60-0175) et d’antagonistes des récepteurs 5-HT2 (cyproheptadine et rispéridone, 2 et 10 µM).
- Stimuli inflammatoires : Activation des cellules au moyen de lipopolysaccharide (LPS), d’interféron gamma (IFN-γ), de zymosane A et d’acide polyinosinique:polycytidylique (poly (I:C)), seuls ou en combinaisons.
- Mesures fonctionnelles : Évaluation de l’activité phagocytaire par microscopie à fluorescence avec ingestion de billes de latex fluorescentes ; quantification de la sécrétion de TNF par méthode ELISA ; mesure de la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) par chimiluminescence dépendante du luminol ; dosage du monoxyde d’azote (NO) par méthode de Griess.
- Viabilité cellulaire : Contrôle systématique de l’absence de cytotoxicité par dosage métabolique au sel de tétrazolium (MTT).
- Inhibition de la phagocytose : La psilocine (10 µM) supprime complètement l’augmentation de l’activité phagocytaire provoquée par le LPS chez les cellules BV-2, sans modifier le taux basal des cellules non stimulées.
- Absence d’effet sur le TNF : La psilocine n’exerce aucun effet inhibiteur ou stimulateur sur la sécrétion de TNF par la microglie stimulée aux concentrations testées.
- Diminution des espèces réactives de l’oxygène : La psilocine réduit d’environ 52 % la flambée respiratoire et la production de ROS chez les cellules humaines HL-60 stimulées, un effet comparable à celui du Ro60-0175 (58 %) et du 25I-NBOH (75 %).
- Réduction de la production de monoxyde d’azote : La psilocine diminue significativement la production de NO induite par divers stimuli inflammatoires (LPS, IFN-γ, zymosane A, poly (I:C)), avec une baisse constante comprise entre 11 % et 22 %.
- Dépendance aux récepteurs 5-HT2 : Le blocage pharmacologique par la cyproheptadine ou la rispéridone supprime l’action inhibitrice de la psilocine sur le NO, confirmant la médiation par les récepteurs 5-HT2.
Ces travaux mettent en lumière un mécanisme cellulaire direct par lequel la psilocine exerce une activité anti-neuro-inflammatoire ciblée, indépendamment de son action psychotrope neuronale. En freinant l’hyperactivation phagocytaire et la libération de cytotoxiques oxydants sans compromettre l’immunocompétence générale des cellules, la molécule offre un profil protecteur prometteur contre le stress oxydatif et nitrosatif cérébral.
Les conclusions soutiennent l’intérêt de la psilocine et de futurs dérivés non hallucinogènes ciblant les récepteurs 5-HT2 comme candidats thérapeutiques pour freiner la progression de pathologies caractérisées par une réactivité microgliale néfaste, telles que la maladie d’Alzheimer, les traumatismes crâniens ou la dépression résistante.
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