La récupération de la conscience après une lésion cérébrale aiguë demeure un défi critique en unité de soins intensifs, où les interventions pharmacologiques stimulant directement le réveil font actuellement défaut. Ce protocole présente l’essai clinique de phase 1b BREA2KTHROUGH DOSEFINDER, conçu pour évaluer la sécurité et l’efficacité préliminaire d’une administration combinée d’apomorphine et de psilocybine chez des patients comateux ou présentant des troubles sévères de la conscience.
L’hypothèse repose sur le ciblage simultané des deux axes cardinaux de la conscience : l’éveil sous-tendu par les réseaux du tronc cérébral via l’apomorphine (agoniste dopaminergique), et la conscience du soi et de l’environnement médiée par les réseaux corticaux via la psilocybine (agoniste sérotoninergique 5-HT2A). En augmentant la complexité neurale et en réactivant la connectivité thalamocorticale, cette association vise à mobiliser les réserves cérébrales résiduelles chez des patients sans réponse clinique.
L’étude vise principalement à évaluer l’innocuité et la sécurité globale de doses croissantes de psilocybine administrées en association avec de l’apomorphine chez des patients hospitalisés en soins intensifs pour un coma ou un trouble aigu de la conscience.
Sur le plan exploratoire, le protocole cherche à observer l’impact de cette combinaison sur les niveaux cliniques de conscience, la dynamique pupillaire lors de paradigmes cognitifs et la complexité de l’activité électroencéphalographique.
- Design : Étude prospective, ouverte, bicentrique de phase 1b avec escalade de dose (BREA2KTHROUGH DOSEFINDER).
- Participants : 80 patients adultes hospitalisés en soins intensifs présentant un coma ou un trouble aigu de la conscience (état d’éveil non répondant, état de conscience minimale) consécutif à une lésion cérébrale traumatique ou non traumatique.
- Intervention et posologie : Répartition séquentielle en trois cohortes de psilocybine administrée par sonde nasogastrique : Cohorte 1 (n=26, 1 mg), Cohorte 2 (n=27, 10 mg) et Cohorte 3 (n=27, 25 mg). Chaque administration de psilocybine est suivie 1 à 2 heures plus tard par une injection sous-cutanée de 2 mg d’apomorphine.
- Critères d’évaluation : Le critère principal est le délai de réveil dans les 30 jours (sécurité globale). Les critères secondaires incluent l’incidence des événements indésirables graves somatiques et neuropsychiatriques jusqu’au 50e jour.
- Mesures exploratoires : Évaluation clinique répétée de la conscience (échelles FOUR et SECONDs), pupillométrie automatisée avec paradigmes cognitifs, électroencéphalographie (EEG) continue au lit du patient, dosages sériques et pronostic fonctionnel à 90 jours (GOS-E, mRS).
- Surveillance : Comités de revue des données de sécurité indépendants (DSMB) réalisant des analyses intermédiaires obligatoires avant chaque passage au palier de dose supérieur.
- Paramètres de sécurité attendus : L’absence d’allongement anormal du délai de réveil au cours des 30 jours suivant l’intervention, ainsi que l’absence d’effets secondaires neuropsychiatriques intraitables ou d’événements indésirables systémiques graves.
- Réponses cliniques mesurées : Amélioration des scores de conscience (progression de ≥2 points sur l’échelle FOUR ou de ≥1 point sur SECONDs) aux jours 0, 1 et 7 post-administration.
- Biomarqueurs neurophysiologiques : Augmentation significative de la réactivité pupillaire lors des tâches actives et passives mesurée par pupillométrie automatisée, associée à une élévation de la complexité EEG et de la connectivité globale.
- Devenir à long terme : Documentation du taux de survie hors soins intensifs et des catégories de récupération fonctionnelle (score GOS-E ≥5) au 90e jour de suivi.
Ce protocole constitue l’un des premiers cadres méthodologiques au monde explorant l’administration de substances psychédéliques chez des patients en état végétatif ou de coma en réanimation. Si le profil d’innocuité de l’association apomorphine-psilocybine s’avère favorable, ces travaux jetteront les bases d’essais contrôlés randomisés à grande échelle pour tester l’efficacité thérapeutique directe sur le réveil neurologique.
La démonstration d’une réactivation des réseaux corticaux par la modulation de la complexité cérébrale pourrait transformer la prise en charge des lésions cérébrales aiguës en offrant une alternative active à l’attente passive et en limitant les décisions précoces d’arrêt des traitements de suppléance vitale.
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