Le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) s’accompagne fréquemment de dysfonctionnements sociaux et cognitifs qui représentent un fardeau clinique souvent sous-estimé. Les souris knockout (KO) pour le gène SAPAP3, un modèle préclinique validé de comportements compulsifs, présentent des anomalies de comportement social suggérant des altérations des circuits régulant la cognition sociale. Cette étude examine la capacité de la psilocybine à restaurer durablement ces comportements sociaux et à moduler l’activité neuronale associée.
Les résultats révèlent qu’une injection unique de psilocybine produit une restauration durable et spécifique aux mâles de l’exploration dirigée vers un congénère inconnu lors du test de nouveauté sociale, évalué sept jours après l’administration. L’analyse immunohistochimique de la protéine c-Fos indique une augmentation de l’activation neuronale dans le cortex préfrontal médian et l’hippocampe, l’activation du cortex infralimbique constituant le principal corrélat neuronal de la récupération comportementale. Aucun effet n’est en revanche observé sur le striatum dorsal, le noyau accumbens ou l’amygdale basolatérale.
L’étude vise à déterminer si l’administration d’une dose unique de psilocybine permet de corriger les déficits d’exploration de la nouveauté sociale chez les souris SAPAP3 KO.
Elle cherche également à identifier les corrélats neurobiologiques de cette récupération en mesurant l’induction de c-Fos dans des régions cérébrales clés de la cognition sociale et de la compulsivité sept jours après le traitement.
- Modèle animal : Utilisation de souris SAPAP3 KO et de témoins sauvages des deux sexes âgés de 5 à 7 mois.
- Protocole de traitement : Administration intrapéritonéale d’une dose unique de psilocybine (1 mg/kg) ou de solution saline véhicule.
- Test d’interaction sociale : Évaluation comportementale réalisée 7 jours après l’injection via le test en boîte à trois compartiments, mesurant successivement la sociabilité générale et la préférence pour la nouveauté sociale.
- Marquage immunohistochimique : Quantification de l’expression de c-Fos 90 minutes après le test comportemental dans le cortex préfrontal médian, l’hippocampe, le striatum dorsal, le noyau accumbens et l’amygdale basolatérale.
- Restauration comportementale ciblée : La psilocybine rétablit significativement le temps d’exploration dirigé vers le congénère inconnu chez les mâles SAPAP3 KO, sans modifier la sociabilité de base qui reste normale.
- Spécificité liée au sexe : L’effet thérapeutique s’observe uniquement chez les mâles, les femelles ne présentant pas de déficit basal marqué dans ce paradigme.
- Activation préfronto-hippocampique : Le traitement induit une augmentation durable de l’expression de c-Fos dans le cortex prélimbique et l’hippocampe dorsal chez les animaux testés.
- Corrélat infralimbique : La densité des neurones c-Fos positifs dans le cortex infralimbique est fortement et positivement corrélée au niveau de récupération de la reconnaissance sociale chez les mâles KO.
- Dissociation des circuits : La psilocybine ne modifie pas l’hyperactivité de c-Fos présente dans le striatum dorsal des souris SAPAP3 KO, suggérant que les circuits de la cognition sociale et de la compulsivité sont distincts.
Ces conclusions démontrent que la psilocybine exerce des effets durables sur des domaines spécifiques de la cognition sociale, indépendamment de son action sur les comportements compulsifs répétitifs. Cette restauration semble reposer sur des mécanismes de plasticité fonctionnelle au sein des réseaux préfrontaux et hippocampiques.
Compte tenu du manque de traitements pharmacologiques ciblant les dysfonctionnements sociaux dans le TOC et les troubles apparentés, ces données soulignent le potentiel thérapeutique de la psilocybine pour améliorer la cognition sociale dans les pathologies caractérisées par des comportements répétitifs et des déficits relationnels, y compris les troubles du spectre de l’autisme.
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