Les substances psychédéliques classiques exercent leurs effets thérapeutiques et hallucinogènes principalement par l’activation du récepteur de la sérotonine 5-HT2A (5-HT2AR). Cependant, leur activation simultanée du récepteur 5-HT2B (5-HT2BR) est liée au développement de valvulopathies cardiaques, ce qui représente un risque majeur pour leur administration chronique. En raison de la forte homologie de séquence entre ces sous-types au niveau de la poche de liaison orthostérique (OBP), la conception d’agonistes hautement sélectifs demeure un défi complexe.
Pour surmonter cet obstacle sans alourdir la masse moléculaire des composés, cette étude résout la structure cryo-EM du récepteur 5-HT2AR à l’état actif lié au LSD et la compare à celle du récepteur 5-HT2BR. Les différences au niveau des résidus clés (notamment en positions 3.32, 5.39 et 5.46) permettent d’élaborer un modèle de pharmacophore trigonal guidant la synthèse rationnelle de deux séries de molécules (Série A et Série B). Ces composés activent sélectivement le récepteur 5-HT2AR tout en agissant comme antagonistes du récepteur 5-HT2BR.
La base moléculaire de cette sélectivité fonctionnelle est validée par cinq structures cryo-EM supplémentaires de complexes récepteur-ligand ainsi que par des études de mutagenèse et de dynamique moléculaire. Chez la souris, les composés phares IHCH-6082 et IHCH-6122 présentent une excellente perméabilité cérébrale et démontrent des effets de type antidépresseur rapides et durables dans le test de suspension caudale, ouvrant la voie à une nouvelle génération de thérapies psychédéliques plus sûres.
L’étude vise à élucider les bases structurales de la sélectivité de liaison entre les récepteurs 5-HT2AR et 5-HT2BR au sein de leur poche orthostérique.
Elle a pour but de concevoir rationnellement de nouveaux analogues de substances psychédéliques capables d’activer le récepteur 5-HT2AR sans provoquer l’activation nocive du récepteur 5-HT2BR, tout en évaluant leur potentiel thérapeutique antidépresseur in vivo.
- Biologie structurale : Résolution par cryo-microscopie électronique (cryo-EM) des structures à haute résolution des complexes actifs de 5-HT2AR (avec le LSD, IHCH-1906, IHCH-6122, IHCH-1904 couplés à miniGαq) et inactifs de 5-HT2BR (stabilisés par des fragments Fab).
- Chimie computationnelle et modélisation : Conception de novo guidée par un modèle trigonal via le criblage virtuel de fragments (FBDD) sur une chimiothèque Enamine (Série A) et modification structurale de l’antagoniste blonansérine (Série B), complétée par des simulations de dynamique moléculaire de 500 ns.
- Profilage pharmacologique in vitro : Mesure de la liaison par radioligands et analyse fonctionnelle des voies de signalisation Gq et du recrutement de la β-arrestine 2 par transfert d’énergie par bioluminescence (BRET).
- Mutagenèse dirigée : Évaluation de mutations réciproques sur les résidus divergents de l’hélice transmembranaire TM5 (positions 5.39 et 5.46) sur 5-HT2AR, 5-HT2BR et 5-HT2CR.
- Pharmacocinétique et pharmacologie comportementale : Mesures de la stabilité métabolique, de la perméabilité Caco-2, de la pénétration cérébrale chez la souris C57BL/6J, et tests comportementaux incluant la réponse de secouement de la tête (HTR), le rotarod et le test de suspension caudale (TST) après induction dépressive par la corticostérone.
- Identification du déterminant structural : La comparaison des structures cryo-EM met en évidence des contraintes stériques strictes définies par les résidus 3.32, 5.39 et 5.46, où la répulsion stérique au niveau de TM5 sur 5-HT2BR bloque son activation tout en étant tolérée par 5-HT2AR.
- Sélectivité fonctionnelle démontrée : Les composés de la Série A (ex. IHCH-1906) et de la Série B (ex. IHCH-6082, IHCH-6122) activent puissamment 5-HT2AR sans activer la signalisation Gq de 5-HT2BR, sur lequel ils exercent une action antagoniste.
- Validation par mutagenèse : La permutation réciproque des résidus entre 5-HT2AR et 5-HT2BR inverse la réponse pharmacologique, confirmant le rôle décisif des résidus 5.39 et 5.46 dans la sélectivité.
- Propriétés pharmacocinétiques favorables : IHCH-6082 et IHCH-6122 traversent efficacement la barrière hémato-encéphalique chez la souris, affichant des concentrations cérébrales maximales élevées (respectivement 3178 et 4398 ng/g).
- Efficacité antidépressive in vivo : IHCH-6122 (10 mg/kg) et IHCH-6082 (1 mg/kg en schéma répété) réduisent significativement le temps d’immobilité dans le test de suspension caudale, un effet aboli par l’antagoniste sélectif de 5-HT2AR (MDL 100907), confirmant un mécanisme dépendant de ce récepteur sans altération de la motricité.
Ces résultats établissent une stratégie de conception rationnelle applicable à la poche orthostérique hautement conservée des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) aminergiques, évitant l’augmentation de la taille moléculaire souvent délétère pour la biodisponibilité dans le système nerveux central.
En éliminant l’agonisme du récepteur 5-HT2BR, ces travaux résolvent le principal écueil de toxicité valvulaire associé aux substances psychédéliques traditionnelles, ouvrant des perspectives concrètes pour le développement clinique de traitements psychiatriques chroniques plus sûrs contre la dépression et d’autres troubles neuropsychiatriques.
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