L’agonisme sélectif du récepteur 5-HT2AR sans activation concomitante du sous-type 5-HT2BR représente un impératif pharmacologique majeur pour concevoir des substances thérapeutiques sûres inspirées des substances psychédéliques. En effet, l’activation du récepteur 5-HT2BR est directement liée au risque de valvulopathie cardiaque. Cette étude explore en profondeur les poches de liaison des deux récepteurs afin d’élucider les contraintes stériques et conformationnelles régissant la sélectivité fonctionnelle.
Les chercheurs identifient une région régulatrice déterminante située au niveau de la poche d’extension latérale (SEP) et de la poche de liaison étendue (EBP). Ces éléments structuraux dictent l’orientation du ligand et déterminent si l’amarrage aboutit à une activation ou à une inhibition. En s’appuyant sur ces mécanismes, les auteurs conçoivent de nouveaux dérivés basés sur des squelettes de tryptamine et de phénéthylamine qui activent sélectivement le récepteur 5-HT2AR tout en réduisant, voire en bloquant totalement, l’activité au niveau du récepteur 5-HT2BR.
La résolution de structures par cryo-microscopie électronique (cryo-EM) des récepteurs 5-HT2AR et 5-HT2BR liés au composé IHCH-2330 confirme la validité de cette approche. Ce composé agit comme un puissant agoniste du 5-HT2AR et comme un antagoniste du 5-HT2BR. Ces découvertes mettent en lumière les mécanismes différentiels d’activation entre ces deux récepteurs homologues et établissent un cadre d’ingénierie moléculaire pour développer des modulateurs sérotoninergiques dénués de cardiotoxicité.
L’étude vise à élucider les bases structurales et moléculaires permettant de distinguer l’activation du récepteur 5-HT2AR de celle du récepteur 5-HT2BR, malgré leur forte homologie de séquence.
L’objectif consiste également à formuler des principes rationnels de conception chimique pour développer des agonistes hautement sélectifs du 5-HT2AR capables d’inhiber simultanément le 5-HT2BR, éliminant ainsi les effets secondaires cardiovasculaires induits par ce dernier.
- Mutagenèse dirigée et essais fonctionnels : Évaluation de l’activation des voies Gαq et du recrutement de la β-arrestine 2 par bioluminescence (BRET) sur des cellules HEK293T exprimant des récepteurs sauvages ou mutés en présence de divers ligands (sérotonine, psilocine, LSD, DOI).
- Conception chimique et pharmacomodulation : Synthèse de séries dérivées de tryptamines et de phénéthylamines intégrant des modules de ciblage de la poche d’extension latérale (SEP) et de la poche de liaison étendue (EBP).
- Biologie structurale par cryo-microscopie électronique : Détermination des structures tridimensionnelles du complexe actif 5-HT2AR couplé à la protéine miniGαq en présence de psilocine ou d’IHCH-2330, ainsi que du récepteur 5-HT2BR inactif lié à IHCH-2330.
- Simulations de dynamique moléculaire : Modélisation des trajectoires computationnelles des complexes membranaires pour analyser la flexibilité conformationnelle de la boucle extracellulaire 2 (ECL2) et des résidus de l’hélice transmembranaire 5 (TM5).
- Essais de profilage de liaison : Mesures de l’affinité par compétition radioligande avec le [3H]-LSD et criblage fonctionnel de la sélectivité sur d’autres récepteurs aminergiques.
- Identification de la chaîne d’activation et de l’ancre inactive : L’hélice de la boucle ECL2 et le résidu F5.38 forment une chaîne continue facilitant la transition active dans le 5-HT2AR, tandis que la rigidité de cette région dans le 5-HT2BR agit comme une “ancre inactive” verrouillant la conformation non stimulée.
- Découverte de la plasticité conformationnelle des tryptamines : La cryo-EM démontre que la psilocine adopte une orientation variable dans la poche orthostérique, guidant l’introduction de substituants stabilisateurs vers l’EBP et la SEP.
- Caractérisation du profil d’IHCH-2330 : La molécule phénéthylaminée optimisée IHCH-2330 se comporte comme un agoniste complet et puissant du récepteur 5-HT2AR tout en agissant en tant qu’antagoniste au récepteur 5-HT2BR.
- Résolution des mécanismes stériques de sélectivité : La structure cryo-EM confirme que le groupe trifluorométhyle d’IHCH-2330 s’insère profondément dans un verrou hydrophobe de la SEP au sein du 5-HT2AR, alors que l’ancre rigide du 5-HT2BR repousse le squelette moléculaire et prévient l’activation.
Cette étude résout un verrou scientifique majeur dans le domaine de la pharmacologie sérotoninergique en démontrant comment exploiter les asymétries conformationnelles de récepteurs très proches. La distinction entre la flexibilité de la région SEP dans le 5-HT2AR et son rôle d’ancre inactive dans le 5-HT2BR fournit une règle directrice pour la chimie médicinale.
Sur le plan thérapeutique, cette découverte ouvre la voie au développement d’analogues de substances psychédéliques optimisés pour le traitement des troubles dépressifs et anxieux, tout en s’affranchissant du risque de valvulopathie cardiaque associé aux agonistes non sélectifs du 5-HT2BR.
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