Plusieurs approches synthétiques efficaces de l’acide lysergique, précurseur de l’ergoline et du LSD, reposent sur une stratégie de cyclisation de Heck pour former le cycle C central. Lorsque le substrat porte une fonction ester en position C8 sous forme de mélange de diastéréoisomères, la stéréochimie à cette position influence significativement le mécanisme de la réaction.
Cette étude décortique la nature de cette réaction de Heck en examinant l’impact du catalyseur au palladium, de la stœchiométrie de la base et de la durée réactionnelle. Les auteurs démontrent l’existence d’une annélation stéréoconvergente impliquant une élimination formelle anti-β-hydrure assistée par une base, permettant de maximiser le rendement global sans nécessiter la séparation préalable des isomères.
L’étude vise à élucider le comportement mécanistique de l’annélation de Heck lors de la synthèse du squelette ergoline de l’acide lysergique. Elle cherche à déterminer comment l’isomère C8 a priori défavorable peut être converti efficacement en produit tétracyclique désiré.
Le travail a également pour but d’optimiser les conditions catalytiques afin de développer un procédé pratique, économe et directement applicable à la synthèse totale de dérivés ergoliniques innovants à visée neuropsychiatrique.
- Substrats et conditions : Évaluation d’intermédiaires tétrahydropyridines portant un ester en C8 sous forme d’isomères purs ou de mélange diastéréoisomérique (ratio 1,4:1).
- Systèmes catalytiques : Comparaison de complexes de palladium bis-ligaturés Pd(PtBu3)2 et mono-ligaturés générés in situ à partir de Pd2(dba)3 et de sel de phosphonium à différentes charges (10 à 100 mol%).
- Contrôle et piégeage réducteur : Réalisation d’expériences témoins sans palladium et de réactions de piégeage réducteur en présence d’acide formique afin d’intercepter les intermédiaires alkyles-palladium secondaires.
- Analyses structurales : Caractérisation chromatographique et spectroscopique rigoureuse des produits de cyclisation par résonance magnétique nucléaire (RMN 1H, 13C) et spectrométrie de masse haute résolution (HRMS).
- Réactivité des épimères : L’épimère C8 favorable subit une élimination syn-β-hydrure rapide avec un rendement de 69 % en 1 h, tandis que l’épimère défavorable produit 33 % de cycle tétracyclique sur la même durée et nécessite des temps prolongés pour atteindre 47 %.
- Stéréoconvergence confirmée : Le mélange d’isomères (1,4:1) conduit à un rendement de 75 % en produit désiré en présence de quantités stœchiométriques de palladium et de 3 équivalents de Cy2NMe.
- Rôle de la base : Les expériences de contrôle confirment que l’épimérisation ne précède pas la réaction au palladium mais intervient sur l’intermédiaire organopalladié par déprotonation en C8, réalisant une élimination formelle anti-β-hydrure.
- Optimisation catalytique : L’utilisation de 20 mol% du système catalytique mono-ligaturé permet d’atteindre 61 % de rendement en 24 h sur le mélange d’isomères.
Cette étude apporte un éclairage fondamental sur les éliminations non classiques lors des couplages de Heck sur des squelettes polycycliques contraints. Elle démontre qu’une stéréochimie initialement réputée défavorable peut être surmontée grâce à une assistance basique adéquate.
Sur le plan pratique, la possibilité d’utiliser directement des mélanges diastéréoisomériques simplifie la synthèse totale de l’acide lysergique et accélère la création de nouvelles structures ergolines destinées à la recherche thérapeutique sur les troubles neuropsychiatriques.
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