Les substances psychédéliques sérotoninergiques réapparaissent comme des candidats thérapeutiques en psychiatrie, notamment pour la dépression résistante au traitement. Leurs effets antidépresseurs rapides et durables, ainsi que les preuves de modulation neuroplastique, dopaminergique et glutamatergique, suscitent un intérêt pour leur potentiel à traiter les symptômes dépressifs et négatifs dans les troubles du spectre de la schizophrénie (TSS).
Cette revue narrative synthétise les données mécanistiques, précliniques et cliniques précoces relatives à l’utilisation des psychédéliques dans les TSS. L’étude souligne que la schizophrénie et le trouble dépressif majeur partagent des perturbations au niveau de la dopamine, du glutamate et de la neuroplasticité, ainsi que des anomalies des réseaux cérébraux à grande échelle.
Les études précliniques montrent des effets prometteurs, mais les données cliniques chez les personnes atteintes de TSS sont rares. Une exposition non contrôlée semble associée à une augmentation des symptômes psychotiques, tandis que des rapports de cas limités suggèrent qu’une administration contrôlée pourrait être tolérée chez des individus cliniquement stables et soigneusement sélectionnés. Actuellement, un seul essai de phase précoce (avec la MDMA) est en cours et aucun essai randomisé n’a évalué la psilocybine ou le LSD dans les TSS.
En conclusion, bien que l’utilisation des psychédéliques soit biologiquement et mécanistiquement plausible pour les symptômes dépressifs et négatifs dans les TSS, leur efficacité et leur sécurité restent à prouver. Des études de phase précoce, axées sur la sécurité et menées sur des patients cliniquement stables, sont donc une condition préalable à une application clinique plus large.
Cette revue narrative vise à cartographier de manière exhaustive la recherche sur les substances psychédéliques dans le domaine des troubles du spectre de la schizophrénie (TSS). L’objectif est d’identifier les étapes clés nécessaires pour proposer les psychédéliques comme traitement d’appoint pour les symptômes dépressifs et négatifs chez des individus cliniquement stables atteints de TSS.
- Type d’étude : Il s’agit d’une revue narrative conçue pour mettre à jour et élargir les conclusions d’une revue systématique précédemment publiée par les mêmes auteurs.
- Stratégie de recherche : Une recherche a été menée dans plusieurs bases de données électroniques (Embase, PubMed, PsyARTICLES, PsyINFO) et registres d’essais jusqu’au 1er novembre 2025. La recherche a été guidée par les lignes directrices PRISMA, en utilisant des mots-clés liés aux psychédéliques sérotoninergiques classiques et aux concepts liés à la psychose.
- Critères d’éligibilité : Les articles inclus examinent la relation entre les psychédéliques sérotoninergiques classiques et les symptômes psychotiques ou les TSS. Seuls les études empiriques évaluées par les pairs, les revues et les méta-analyses publiées en anglais, français, italien ou allemand ont été retenues. Les études portant exclusivement sur des psychédéliques non sérotoninergiques ou les rapports de cas ont été exclues.
- Sélection des études : Deux auteurs ont examiné les articles retenus en se concentrant sur la conception de l’étude, les caractéristiques des participants, la substance psychédélique, la dose, les mesures des résultats liés à la psychose et les données de sécurité.
- Plausibilité neurobiologique : L’étude établit une plausibilité biologique et mécanistique pour l’utilisation des psychédéliques. Elle met en évidence que la schizophrénie et la dépression partagent des dysfonctionnements dans les systèmes dopaminergiques, glutamatergiques et de neuroplasticité, ainsi que des anomalies des réseaux cérébraux que les psychédéliques pourraient moduler. Les psychédéliques pourraient notamment augmenter la flexibilité des réseaux neuronaux et recalibrer une connectivité inadaptée.
- Données précliniques : Les études sur les animaux indiquent que les substances psychédéliques augmentent la densité des épines dendritiques, améliorent l’expression du BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau) et restaurent la sensibilité à la récompense.
- Données cliniques : Les preuves cliniques chez les patients atteints de TSS sont extrêmement limitées. L’usage non contrôlé est associé à une augmentation des manifestations liées à la psychose. Cependant, quelques rapports de cas suggèrent qu’une administration contrôlée peut être tolérée chez des individus cliniquement stables et soigneusement sélectionnés.
- Essais en cours : Au moment de la publication, un seul essai clinique de phase précoce est en cours pour évaluer la tolérabilité de la MDMA chez des individus schizophrènes. Aucun essai randomisé n’a évalué la psilocybine ou le LSD dans cette population.
- Chevauchement des symptômes : La revue souligne le chevauchement clinique important, qualifié d’enchevêtrement (‘entanglement’), entre les symptômes négatifs et dépressifs dans les TSS, suggérant des racines neurobiologiques communes que les psychédéliques pourraient potentiellement cibler.
L’étude conclut que les substances psychédéliques sérotoninergiques représentent une nouvelle voie de recherche pour traiter les symptômes dépressifs et négatifs dans les troubles du spectre de la schizophrénie. Cependant, les données actuelles sont insuffisantes pour soutenir une application clinique. La promesse thérapeutique doit être interprétée avec prudence en raison de préoccupations importantes concernant la sécurité et d’incertitudes mécanistiques non résolues.
La recherche future doit donc progresser par le biais d’essais cliniques de phase précoce, dont la priorité est la sécurité. Ces essais doivent être conçus pour évaluer la tolérabilité, l’exacerbation aiguë des symptômes psychotiques et la faisabilité chez des individus atteints de TSS, soigneusement sélectionnés et cliniquement stables. Ces études initiales devraient utiliser des stratégies de dosage prudentes, maintenir le traitement antipsychotique et inclure un suivi intensif à court et moyen terme.
Ce n’est que si des profils de sécurité acceptables sont établis que des essais contrôlés randomisés (ECR) devraient être envisagés. Ces ECR futurs devront différencier rigoureusement les symptômes négatifs primaires et secondaires. Pour l’instant, les psychédéliques doivent être considérés comme des outils d’investigation plutôt que comme des options thérapeutiques pour cette population.
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