Les substances psychédéliques réapparaissent comme des outils pour traiter plusieurs troubles cérébraux. Alors que les attitudes culturelles évoluent, les scientifiques étudient à nouveau les mécanismes neuronaux par lesquels ces substances influencent la fonction cérébrale. Cette direction de recherche est mise en évidence par des travaux récents, notamment ceux présentés par les auteurs lors de la réunion de 2022 de la Society for Neuroscience.
Des données émergentes suggèrent que les substances psychédéliques pourraient exercer certains de leurs effets thérapeutiques durables en induisant une plasticité neuronale structurelle et fonctionnelle. Cet article présente la recherche fondamentale et clinique visant à élucider les mécanismes de ces composés. Les sujets abordés incluent les sites de liaison des récepteurs, les effets sur l’expression des gènes et les dendrites, ainsi que les impacts sur la micro-circuiterie et les circuits cérébraux à grande échelle. L’article décrit également les besoins cliniques non satisfaits, l’état actuel de la traduction clinique pour les psychédéliques, et les questions de neuroscience fondamentale encore en suspens.
Cette revue de la littérature vise à présenter l’état actuel des connaissances sur les mécanismes par lesquels les substances psychédéliques influencent la plasticité neuronale. Elle se concentre sur les recherches fondamentales et cliniques qui cherchent à élucider comment ces composés induisent des changements structurels et fonctionnels dans le cerveau.
Les auteurs synthétisent les données récentes, notamment celles présentées lors d’un symposium, pour explorer les implications thérapeutiques de cette plasticité induite. L’objectif est de couvrir un large éventail de sujets, allant de la liaison aux récepteurs aux effets sur les circuits cérébraux, afin de mieux comprendre le potentiel thérapeutique des psychédéliques.
- Cet article est une revue de la littérature qui s’appuie principalement sur les travaux présentés par les auteurs lors de la réunion de 2022 de la Society for Neuroscience.
- La méthode consiste en une synthèse de la recherche fondamentale et clinique, se concentrant sur les mécanismes d’action des substances psychédéliques et des composés apparentés (comme la kétamine) en matière de neuroplasticité.
- L’analyse couvre plusieurs niveaux, depuis les interactions moléculaires et réceptorielles jusqu’aux modifications des circuits cérébraux à grande échelle, en passant par les effets sur la structure dendritique et l’expression génique.
- Psychoplastogènes : Les psychédéliques sont définis comme des ‘psychoplastogènes’, des substances qui induisent rapidement une neuroplasticité après une seule dose, entraînant des changements comportementaux durables.
- Mécanismes réceptoriels : L’action des psychédéliques classiques (LSD, psilocybine, LA DMT) est principalement médiée par l’activation des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. Parallèlement, la kétamine et certains antidépresseurs se lient directement aux récepteurs neurotrophiques TRKB, favorisant la signalisation du BDNF de manière activité-dépendante.
- Plasticité structurelle : Des études in vitro et in vivo montrent que les psychédéliques favorisent la croissance dendritique (dendritogenèse) et la formation de nouvelles épines dendritiques (spinogenèse) dans les neurones corticaux, notamment dans le cortex préfrontal. Ces effets structurels sont rapides et persistants.
- Expression génique : L’administration de psychédéliques induit l’expression de gènes de réponse précoce (IEGs) tels que c-Fos et Arc, ainsi que des gènes liés à la fonction synaptique. Cette réponse transcriptionnelle dépend de l’activation des récepteurs 5-HT2A.
- Micro-circuiterie : La kétamine favorise la plasticité corticale, comme la plasticité de la dominance oculaire (ODP), en réduisant l’activité des interneurones à parvalbumine (PV), ce qui conduit à une désinhibition corticale.
- Circuits cérébraux : Les modèles actuels suggèrent que les psychédéliques modulent des circuits à grande échelle, comme la boucle cortico-striato-thalamo-corticale et le réseau du mode par défaut (DMN). Ils pourraient ‘assouplir les croyances’ (‘relaxed beliefs’) en réduisant la régulation descendante exercée par les régions corticales supérieures.
- Analogues non hallucinogènes : Le développement d’analogues psychédéliques non hallucinogènes qui induisent la neuroplasticité sans provoquer d’effets psychotropes suggère une dissociation possible entre l’expérience subjective et les bénéfices thérapeutiques.
Les recherches sur la plasticité induite par les psychédéliques ont des implications thérapeutiques significatives. La compréhension de ces mécanismes pourrait permettre de développer une nouvelle classe de médicaments, les psychoplastogènes, pour traiter divers troubles neuropsychiatriques comme la dépression, le TSPT et les addictions.
L’étude suggère que la capacité des psychédéliques à rouvrir des ‘périodes critiques’ de plasticité cérébrale (concept d’iPlasticity) pourrait expliquer leur efficacité lorsqu’ils sont combinés à une psychothérapie. Le traitement pharmacologique créerait un état permissif pour la neuroplasticité, tandis que le contexte thérapeutique guiderait la réorganisation des circuits neuronaux. Cela souligne l’importance du cadre clinique et de l’accompagnement dans la thérapie assistée par psychédéliques.
Enfin, la possibilité de développer des analogues non hallucinogènes qui conservent les propriétés pro-plastiques ouvre la voie à des traitements potentiellement plus sûrs et plus accessibles, dépourvus des défis logistiques et des risques liés à l’expérience psychédélique intense.
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