Les psychédéliques sérotoninergiques et la 3,4-méthylènedioxyméthamphetamine (MDMA) sont des traitements prometteurs pour les troubles mentaux, avec une base de données scientifiques en constante évolution. Cette revue systématique vivante (mise à jour en continu) a recherché des essais contrôlés randomisés (ECR) en double aveugle jusqu’au 8 juillet 2025.
Au total, 30 ECR (1480 participants) ont été inclus. La majorité des études (83,3%) présentaient un risque de biais élevé.
Dans le trouble de stress post-traumatique (TSPT), la MDMA a réduit les symptômes par rapport aux groupes témoins (GRADE=faible). Dans le trouble dépressif majeur (TDM), la psilocybine, l’ayahuasca ou le LSD ont réduit les symptômes dépressifs (GRADE=très faible). Dans les troubles anxieux, la MDMA (GRADE=faible) et les psychédéliques sérotoninergiques (GRADE=très faible) ont réduit les symptômes d’anxiété.
Pour le trouble lié à l’usage d’alcool, la psilocybine ou le LSD n’ont pas réduit les taux d’abstinence (GRADE=très faible). Pour le TDAH, le LSD n’a pas réduit les symptômes (1 étude, GRADE=très faible).
Une certitude modérée des preuves a été trouvée uniquement pour la MDMA sur les symptômes du TSPT par rapport au placebo. Les substances n’étaient pas associées à un risque plus élevé d’arrêt du traitement toutes causes confondues.
Dans l’ensemble, la MDMA et les psychédéliques sérotoninergiques sont prometteurs pour le TSPT, le TDM et les troubles anxieux, avec des tailles d’effet modérées à grandes. Des essais pragmatiques, à long terme, et tenant compte des effets d’attente (rupture de l’aveugle) sont nécessaires pour une éventuelle approbation réglementaire.
L’objectif était de mener une revue systématique vivante et une méta-analyse d’ECR en double aveugle pour évaluer l’efficacité, l’arrêt toutes causes confondues et la sécurité (événements indésirables graves, événements indésirables émergeant sous traitement, etc.) des psychédéliques sérotoninergiques et de la MDMA dans le traitement de tout trouble mental.
Les objectifs spécifiques étaient : i) évaluer l’effet clinique sur les symptômes spécifiques à la maladie (ex: dépression dans le TDM) et non spécifiques (ex: anxiété dans le TDM), et ii) évaluer l’arrêt du traitement et la sécurité de ces substances.
- Il s’agit d’une revue systématique vivante (LSR) et d’une méta-analyse, suivant les directives PRISMA.
- Les bases de données (Medline, Scopus, registres d’essais) ont été consultées jusqu’au 8 juillet 2025.
- Critères d’inclusion : Essais contrôlés randomisés (ECR) en double aveugle, testant des psychédéliques sérotoninergiques (LSD, psilocybine, DMT/ayahuasca) ou la MDMA, seuls ou avec soutien psychologique.
- Les participants étaient des personnes de tout âge atteintes d’un trouble mental diagnostiqué (selon les critères DSM, CIM ou un questionnaire avec seuil).
- Les groupes de comparaison incluaient une pharmacothérapie, un placebo (inactif ou actif, comme une faible dose de psychédélique) ou une psychothérapie.
- Les études non randomisées, non en double aveugle ou sans groupe témoin ont été exclues.
- Les résultats principaux étaient le changement des symptômes spécifiques à la maladie et l’arrêt du traitement toutes causes confondues.
- Les différences moyennes standardisées (DMS) et les risques relatifs (RR) ont été estimés à l’aide d’une méta-analyse à effets aléatoires.
- Le risque de biais (RoB) a été évalué avec l’outil RoB-tool 2 de Cochrane, et la certitude des preuves avec GRADE.
- La revue sera maintenue “vivante” avec des recherches mises à jour tous les trois mois.
- 30 ECR (rapportés dans 33 études) ont été inclus, totalisant 1480 participants (45,8% de femmes). 25 ECR (83,3%) ont été jugés à haut risque de biais.
- Trouble de stress post-traumatique (TSPT) : La MDMA a montré une taille d’effet (ES) importante sur les symptômes du TSPT (k=11 études ; DMS = -0.85). La certitude des preuves était “modérée” uniquement pour la MDMA comparée à un placebo, et “faible” globalement.
- Trouble dépressif majeur (TDM) : Les psychédéliques sérotoninergiques (psilocybine, ayahuasca, LSD) ont montré un ES modéré sur les symptômes dépressifs (k=8 ; DMS = -0.62). La certitude des preuves a été jugée “très faible”.
- Troubles anxieux : La MDMA a montré un ES important (k=2 ; DMS = -1.18 ; GRADE=faible) et les psychédéliques sérotoninergiques ont également montré un ES important (k=5 ; DMS = -0.88 ; GRADE=très faible) sur la réduction des symptômes anxieux.
- Trouble lié à l’usage d’alcool (TUA) : Ni la psilocybine ni le LSD n’ont montré d’effet bénéfique significatif sur l’abstinence (k=6 ; RR = 1.42). La certitude des preuves était “très faible”.
- TDAH : Une étude sur le LSD (microdosage) n’a pas montré d’efficacité pour réduire les symptômes du TDAH (DMS = 0.22). La certitude des preuves était “très faible”.
- Arrêt du traitement : Aucune différence significative dans les taux d’abandon n’a été trouvée entre les groupes d’intervention (MDMA ou psychédéliques) et les groupes de contrôle.
- Sécurité : Aucun composé n’a été associé à un risque accru d’événements indésirables graves.
- Des effets secondaires spécifiques étaient plus fréquents : Ayahuasca (nausées, vomissements), LSD (illusions), MDMA (tension musculaire, serrement de mâchoire, manque d’appétit, nausées, hyperhidrose), et Psilocybine (maux de tête, détresse émotionnelle, illusions, nausées).
La MDMA (pour le TSPT et les troubles anxieux) et les psychédéliques sérotoninergiques (pour le TDM et les troubles anxieux) montrent un potentiel thérapeutique avec des tailles d’effet modérées à grandes.
La MDMA pour le TSPT est la seule intervention ayant atteint une certitude de preuve “modérée” par rapport au placebo. Les résultats négatifs pour le trouble lié à l’usage d’alcool sont basés sur des études présentant des limites méthodologiques majeures.
À court terme et dans des échantillons de patients présélectionnés, ces substances semblent sûres, bien que des problèmes de tolérabilité (effets secondaires) persistent.
Ces résultats prometteurs doivent être soutenus par des recherches futures plus robustes, notamment des essais pragmatiques, des suivis à long terme, des comparaisons avec les traitements de première ligne, et des conceptions d’étude qui tiennent compte et atténuent les biais d’attente (rupture de l’aveugle) et le rôle du soutien psychologique.
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