La dépression est un trouble neuropsychiatrique courant pour lequel les antidépresseurs traditionnels manquent d’efficacité (un tiers des patients résistants) et présentent un long délai d’action. Des hallucinogènes naturels comme la psilocybine ont montré des effets thérapeutiques rapides et durables, potentiellement liés à une augmentation de la densité des épines dendritiques et à une meilleure intégration des réseaux cérébraux.
Cependant, les effets hallucinogènes de ces substances agissent comme une “épée à double tranchant”, limitant leur application clinique à grande échelle. Il serait donc très important de parvenir à conserver leurs effets antidépresseurs tout en éliminant leurs effets hallucinogènes.
Cet article (Research Highlight) présente une étude récente qui a élucidé les mécanismes structurels par lesquels les hallucinogènes se lient au récepteur 5-HT2A.
L’objectif de cette étude était de concevoir et de tester de nouvelles petites molécules basées sur cette structure, capables de produire des effets antidépresseurs sans provoquer d’effets hallucinogènes.
L’étude mise en avant par cet article a utilisé les méthodes suivantes :
- Purification du récepteur 5-HT2A.
- Utilisation de la cristallographie aux rayons X pour obtenir des cartes de densité à haute résolution de complexes récepteur-ligand, en utilisant des hallucinogènes (psilocine, LSD) et des analogues non-hallucinogènes (lisuride, sérotonine).
- Comparaison des conformations des différents complexes pour identifier les sites de liaison.
- Conception de nouvelles molécules (ex: IHCH-7086, IHCH-7079) basées sur la structure du récepteur.
- Évaluation des effets hallucinogènes (réponse de secouement de tête, HTR) chez la souris.
- Évaluation des effets antidépresseurs dans des modèles de dépression chez la souris (stress aigu de contention ou injection de corticostérone).
Les chercheurs de l’étude examinée ont fait les découvertes suivantes :
- Le récepteur 5-HT2A possède deux poches de liaison : la poche de liaison orthostérique (OBP/Pocket 1) et la poche de liaison étendue (EBP/Pocket 2).
- La liaison à l’OBP (Pocket 1) active la voie de signalisation de la protéine G.
- La liaison à l’EBP (Pocket 2) active la voie de la ß-arrestine.
- Les hallucinogènes classiques (LSD, psilocine) se lient fortement aux deux poches et activent fortement les deux voies (protéine G et ß-arrestine), ce qui produit à la fois des effets hallucinogènes et antidépresseurs.
- Les analogues non-hallucinogènes se lient plus faiblement à l’EBP.
- Les nouveaux composés conçus (IHCH-7086, IHCH-7079) ciblent principalement l’EBP (Pocket 2) et activent préférentiellement la voie de la ß-arrestine, mais de manière modeste.
- Ces nouveaux composés ont montré des effets antidépresseurs significatifs chez la souris, mais n’ont pas provoqué d’hallucinations (pas de HTR).
- L’étude conclut qu’une activation spécifique et modeste de la voie ß-arrestine du 5-HT2A pourrait être suffisante pour les effets antidépresseurs, mais insuffisante pour provoquer des hallucinations.
Cette étude fournit des orientations théoriques importantes pour le développement de nouveaux antidépresseurs à action rapide et durable.
Elle offre une stratégie pour contourner les effets secondaires des médicaments psychiatriques. Cette approche pourrait être appliquée à d’autres substances comme la kétamine ou le MDMA, dont l’utilisation est limitée par leur potentiel d’abus et leurs effets secondaires.
Les analogues de psychédéliques non-hallucinogènes, conçus sur la base de la structure du récepteur, représentent une classe de médicaments prometteuse pour le traitement des troubles neuropsychiatriques.
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