Cette étude décrit une avancée biotechnologique majeure : la synthèse de novo de psilocybine, un psychédélique aux propriétés antidépressives, dans la bactérie Escherichia coli. Les chercheurs ont réussi à contourner les limitations liées à l’enzyme eucaryote PsiH (P450), auparavant difficile à exprimer dans un hôte procaryote. Par modifications génétiques, ingénierie de l’enzyme et amélioration de la chaîne de transfert d’électrons, ils ont augmenté de 100 fois la production de psilocybine (jusqu’à 79,4 mg/L). Cette approche, combinant fermentation optimisée et bio-ingénierie, offre une méthode durable et économique de production de psilocybine, sans recourir aux champignons.
Développer un procédé efficace et durable de biosynthèse de la psilocybine dans E. coli, en surmontant les obstacles liés à l’expression du cytochrome P450 fongique PsiH.
- Ingénierie génétique de E. coli avec les gènes fongiques clés (psiD, psiH, psiK, psiM)
- Construction de variants de l’enzyme PsiH avec domaines N-terminaux modifiés
- Optimisation de la chaîne de transfert d’électrons avec cofacteurs (PcCPR, PcCYB5)
- Knockouts génétiques (trpR, tnaA) pour augmenter la disponibilité du tryptophane
- Fermentation dans divers milieux (TB, LBG, M9)
- Analyse quantitative par HPLC et spectrométrie de masse
- Expression réussie et activité accrue de PsiH grâce à des chimères (trPsiH, SUMO-variantes)
- Augmentation significative des intermédiaires (norbaeocystine, baeocystine)
- Psilocybine produite à 79,4 mg/L après optimisation des conditions de culture
- L’ajout d’une deuxième copie du gène psiM a renforcé l’étape de méthylation
- Le système E. coli surpasse les systèmes précédents en simplicité et en rendement
Bien que cette étude ne concerne pas directement une application thérapeutique chez l’humain, elle constitue une avancée majeure pour la production industrielle de psilocybine. Elle pourrait permettre un accès plus large, moins coûteux et plus éthique à cette molécule prometteuse pour le traitement de la dépression résistante.
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