Cette étude préclinique examine les mécanismes par lesquels la psilocybine (PSI) pourrait traiter le trouble lié à l’usage des opioïdes (OUD), en se concentrant sur les différences biologiques entre les sexes. Les chercheurs utilisent des modèles murins pour évaluer l’impact d’une administration unique de psilocybine sur les comportements de recherche d’oxycodone (un opioïde) et les symptômes de sevrage.
Les résultats démontrent que la psilocybine réduit efficacement le comportement conditionné et le sevrage induit par l’oxycodone chez les souris mâles, mais pas chez les femelles. Cet effet thérapeutique chez les mâles dépend de l’activation des récepteurs 5-HT2A situés sur les neurones pyramidaux du cortex frontal projetant vers le noyau accumbens. L’étude met également en lumière des différences significatives entre les sexes concernant la plasticité structurelle dendritique et la régulation épigénétique en réponse au traitement combiné opioïde-psychédélique.
L’objectif principal est d’élucider les mécanismes neurobiologiques et épigénétiques sous-jacents aux effets thérapeutiques potentiels des psychédéliques classiques sur la dépendance aux opioïdes, en déterminant spécifiquement si ces effets varient selon le sexe et quel rôle joue le récepteur 5-HT2A.
- Modèles animaux : Utilisation de souris mâles et femelles de type sauvage (C57BL/6J) et de souris génétiquement modifiées (knockout pour le récepteur 5-HT2A).
- Substances : Administration d’oxycodone pour induire une dépendance et de psilocybine comme traitement interventionnel.
- Tests comportementaux : Préférence de place conditionnée (CPP) pour évaluer la recherche de récompense et l’extinction, observation des signes somatiques de sevrage, test de secousses de la tête (head-twitch response) et tests d’anxiété/cognition.
- Manipulations génétiques et virales : Utilisation de vecteurs viraux adéno-associés (AAV) pour restaurer l’expression du récepteur 5-HT2A dans des circuits neuronaux spécifiques (cortex frontal vers noyau accumbens).
- Analyses moléculaires : Séquençage par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq) pour profiler les changements épigénomiques et analyse de la densité des épines dendritiques.
- Une dose unique de psilocybine réduit l’expression de la préférence pour l’oxycodone et facilite son extinction chez les souris mâles, mais n’a aucun effet chez les femelles.
- L’effet thérapeutique chez les mâles nécessite l’activation des récepteurs 5-HT2A dans les neurones du cortex frontal projetant vers le noyau accumbens.
- Les souris femelles présentent une réponse aiguë plus forte à la psilocybine (plus de secousses de tête) mais ne bénéficient pas des effets anti-addictifs observés chez les mâles.
- La psilocybine réduit les signes somatiques de sevrage à l’oxycodone chez les mâles uniquement, via un mécanisme dépendant du récepteur 5-HT2A.
- Au niveau de la plasticité structurelle dans le noyau accumbens, la psilocybine diminue la densité des épines dendritiques chez les mâles mais l’augmente chez les femelles, un effet indépendant du récepteur 5-HT2A.
- L’administration répétée de psilocybine induit une préférence de place (effet potentiellement addictif) chez les femelles, mais pas chez les mâles.
Ces résultats suggèrent que l’efficacité thérapeutique de la psilocybine pour le traitement des troubles liés à l’usage des opioïdes pourrait être fortement dépendante du sexe biologique. Les mécanismes neuronaux et épigénétiques diffèrent substantiellement entre les mâles et les femelles, ce qui indique que les protocoles de traitement clinique devront peut-être être adaptés en fonction du sexe. De plus, l’étude soulève la possibilité d’un risque d’abus de la psilocybine plus élevé chez les femelles.
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