L’intérêt pour la psilocybine et son métabolite actif, la psilocine, a été ravivé par des études suggérant leur utilité thérapeutique. Les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A sont les principaux médiateurs des effets psychoactifs des psychédéliques, mais les mécanismes neurobiologiques sous-jacents restent mal compris.
L’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) a identifié une augmentation significative de l’activité du cortex préfrontal médian (mPFC), une région riche en récepteurs 5-HT2A, induite par la psilocine. Cette étude a identifié une population de neurones exprimant ces récepteurs dans cette zone.
La psilocine et un composé sélectif du récepteur 5-HT2A ont augmenté l’excitabilité et stimulé la décharge de ces neurones. Cet effet s’est avéré dépendant à la fois du récepteur 5-HT2A et de la protéine Gαq. Des effets similaires ont été observés avec un nouveau composé psychédélique non hallucinogène, offrant un aperçu du rôle spécifique de ces neurones dans la plasticité cérébrale associée aux psychédéliques.
L’objectif de cette étude était d’examiner les actions de la psilocine sur les neurones exprimant le récepteur 5-HT2A dans le cortex préfrontal médian (mPFC) afin de déterminer la pharmacologie et les voies de signalisation intracellulaire impliquées. L’étude visait à élucider les mécanismes neurobiologiques qui pourraient être à l’origine des effets thérapeutiques de la psilocybine et d’autres psychédéliques.
- IRM fonctionnelle (IRMf) : L’activité cérébrale globale a été examinée chez des souris après une administration systémique de psilocine, en se concentrant sur trois régions du cortex préfrontal médian (le cortex prélimbique, infralimbique et cingulaire antérieur).
- Électrophysiologie : Des enregistrements en “patch-clamp” ont été réalisés sur des coupes de cerveau de souris pour mesurer l’activité électrique (décharges, excitabilité) de neurones pyramidaux de la couche V du mPFC. Les expériences ont spécifiquement ciblé les neurones exprimant le récepteur 5-HT2A. Les effets de la psilocine, d’un agoniste sélectif 5-HT2A et de divers antagonistes ont été testés.
- Essais BRET (Transfert d’Énergie par Résonance de Bioluminescence) : Cette technique a été utilisée pour évaluer la puissance de la psilocine et d’autres composés sur l’activation de la voie de signalisation Gαq par le récepteur 5-HT2A dans des cellules en culture.
- L’administration systémique de psilocine a augmenté l’activité du cortex préfrontal médian (mPFC) chez les souris, en particulier dans la région du cortex prélimbique.
- La psilocine et un agoniste sélectif du récepteur 5-HT2A ont tous deux augmenté de manière significative l’excitabilité et la fréquence de décharge des neurones du mPFC exprimant spécifiquement le récepteur 5-HT2A.
- Cette augmentation de l’activité neuronale n’était pas due à des changements dans la transmission synaptique, mais à une action excitatrice directe sur ces neurones.
- L’effet excitateur a été bloqué par un antagoniste du récepteur 5-HT2A, mais pas par un antagoniste du 5-HT2C, confirmant la médiation par le 5-HT2A.
- L’inhibition de la voie de signalisation intracellulaire Gαq a également bloqué l’effet excitateur des psychédéliques, démontrant que cette voie est essentielle à leur mécanisme d’action.
Cette étude fournit des informations mécanistiques sur la manière dont les psychédéliques agissent dans une région du cerveau fortement impliquée dans la dépression et d’autres troubles psychiatriques.
En montrant que les psychédéliques excitent directement une population spécifique de neurones via la voie 5-HT2A/Gαq, ces résultats identifient une cible précise pour le développement de nouveaux médicaments. Cette compréhension pourrait guider la conception rationnelle de nouveaux antidépresseurs qui imitent cet effet excitateur, tout en cherchant potentiellement à dissocier les bénéfices thérapeutiques des effets hallucinogènes.
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