La psilocybine et sa métabolite active, la psilocine, modifient les réponses inflammatoires et neuroplastiques des cellules microgliales murines, via une action sur les récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, TrkB et AhR. En condition inflammatoire (activation LPS), elles réduisent l’expression de TNF-α (pro-inflammatoire) et augmentent la production de BDNF (facteur neurotrophique). Ces effets sont abolis par les antagonistes spécifiques de ces récepteurs, démontrant leur rôle central. De manière notable, la psilocine mais pas la psilocybine nécessite AhR pour induire l’augmentation de BDNF. Lorsqu’un récepteur est bloqué, l’expression d’IL-10 (cytokine anti-inflammatoire) augmente, révélant des voies compensatoires d’action anti-inflammatoire. L’étude montre donc une synergie entre les voies sérotoninergiques et neurotrophiques dans les effets neuroprotecteurs de ces psychédéliques.
Déterminer comment la psilocybine et la psilocine influencent les fonctions immunomodulatrices et neuroplastiques des cellules microgliales, en identifiant les récepteurs impliqués.
- Cultures de microglies murines (lignée SIM-A9), au repos ou stimulées par LPS
- Traitement avec psilocybine ou psilocine à doses croissantes
- Blocage pharmacologique des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, TrkB, AhR
- Mesure par ELISA de TNF-α, IL-10, BDNF
- Tests de cytotoxicité (LDH) pour dosage optimal
- Psilocybine et psilocine réduisent TNF-α et augmentent BDNF
- Ces effets dépendent des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7 et TrkB
- AhR est nécessaire uniquement pour l’effet de la psilocine sur BDNF
- En cas de blocage de ces voies, IL-10 augmente significativement
- Les effets sur TNF-α ne passent pas par IL-10 mais bien par la cascade TrkB
- Psilocine traverse la membrane et interagit intracellulairement avec AhR
- La psilocybine et la psilocine induisent un phénotype microglial neuroprotecteur
- Leurs effets thérapeutiques dans les troubles neuropsychiatriques pourraient passer par des mécanismes non exclusivement liés au 5-HT2A
- L’identification de ces voies alternatives (5-HT2B, 5-HT7, AhR) ouvre la voie à des dérivés non hallucinogènes ciblant sélectivement les effets anti-inflammatoires ou neurotrophiques
- Ces données précliniques justifient des recherches in vivo pour valider leur potentiel thérapeutique
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