Les modèles non humains, incluant les poissons, sont de plus en plus importants pour investiguer comment les agents pharmacologiques tels que les substances psychédéliques influencent le comportement, la physiologie et les processus cellulaires. Ces modèles contribuent à révéler les mécanismes sous-jacents et à soutenir l’évaluation de l’impact toxicologique, de l’efficacité et de la sécurité. Dans cette étude, l’équipe de recherche utilise des lignées isogéniques du poisson rivulus des mangroves amphibie (Kryptolebias marmoratus), un modèle de poisson émergent connu pour sa grande activité et ses interactions sociales dynamiques. Cette espèce montre souvent de l’agression envers ses congénères, ce qui la rend bien adaptée à l’étude des effets comportementaux de faibles doses du composé psychoactif, la psilocybine.
Les chercheurs ont déterminé si la psilocybine pouvait induire des effets calmants et réduire l’agression sociale et l’activité. Ils ont stimulé socialement les poissons en utilisant des paires de poissons de taille similaire de différentes lignées isogéniques et ont comparé le comportement social de base après une dose de psilocybine administrée par voie aquatique. Le traitement à la psilocybine par voie aquatique entraîne une diminution significative des niveaux d’activité et de la fréquence des jaillissements de nage (un comportement agressif) envers un poisson congénère d’une lignée différente, avec des altérations modestes d’autres comportements. Les résultats révèlent également une variation intraspécifique considérable dans la réponse comportementale de ces poissons homozygotes, suggérant que les effets de la psilocybine sont largement indépendants du génotype.
Cette étude démontre que la psilocybine réduit l’agression et l’activité dans un modèle de poisson émergent, ajoutant ainsi des preuves soutenant son potentiel en tant qu’agent thérapeutique pour une future translation clinique.
Compte tenu du lien complexe entre la socialité, l’agression et la neurobiologie, le rivulus des mangroves constitue un modèle pertinent pour comprendre les effets comportementaux de la psilocybine. L’objectif de cette étude est de déterminer comment la psilocybine, connue pour ses propriétés thérapeutiques et calmantes, influence les niveaux d’agression et d’activité du rivulus des mangroves tout en contrôlant la variation génétique.
Basée sur ces propriétés thérapeutiques, l’étude prédit qu’une dose unique de psilocybine, administrée par immersion dans l’eau à des rivulus des mangroves isogéniques en paires dyadiques, réduirait à la fois l’agression et les niveaux d’activité globaux.
- Modèle animal : L’étude utilise le poisson rivulus des mangroves (Kryptolebias marmoratus). Trois lignées distinctes sont employées : DAN (poisson focal), H9 (poisson stimulant) et H11 (pour les analyses LC-MS). Les individus sont des hermaphrodites adultes, naïfs de toute intervention médicamenteuse ou expérimentale, et sont hébergés individuellement dans des gobelets en plastique avec une eau de mer synthétique à 15 ppt, sous des conditions contrôlées (photopériode 12L:12D, 24°C ± 2°C, humidité 30%). L’alimentation consiste en nauplies d’Artémia vivantes quatre fois par semaine et vers de sang congelés une fois par semaine. Le protocole expérimental est approuvé par le comité de soins aux animaux de l’Université Acadia.
- Traitement pharmacologique : La psilocybine est administrée par immersion des poissons focaux dans un bain d’eau salée à 15 ppt dans un réservoir en verre opaque (8,0 L × 8,0 W × 8,0 H cm) contenant 3 000 µg/L de psilocybine pendant 20 minutes. Le temps d’exposition est basé sur des études antérieures sur le poisson zèbre. La réponse comportementale est évaluée 15 minutes après le traitement.
- Protocole expérimental : Les expériences sont menées entre 10h et 16h et enregistrées par caméra vidéo, avec une analyse vidéo en aveugle. Les poissons focaux (lignée DAN) sont habitués pendant 1h dans des chambres de traitement en verre opaque, et les poissons stimulants (lignée H9) dans des chambres expérimentales rectangulaires. Dans une conception appariée, les poissons focaux sont d’abord exposés à un congénère stimulant de taille similaire pendant 15 minutes. 24 heures plus tard, les mêmes poissons focaux sont traités avec de la psilocybine (ou de l’eau pour le groupe contrôle) pendant 20 minutes, puis réintroduits avec le même poisson stimulant. Les poissons interagissent visuellement et chimiquement à travers une barrière grillagée, qui est retirée après 5 minutes.
- Analyses comportementales : Huit paramètres comportementaux sont enregistrés manuellement : temps passé à se déplacer (activité), fréquence des « head-on displays » (affrontements frontaux) et temps passé dans cette posture, fréquence des « lateral displays » (expositions latérales) et temps passé dans cette posture, fréquence des entrées dans la zone de la barrière en maille et temps passé dans cette zone, fréquence des jaillissements de nage (jaillissements rapides agressifs) et temps passé à interagir.
- Analyse LC-MS des concentrations de psilocybine et psilocine : Des poissons de la lignée H11 sont exposés à diverses doses de psilocybine (3 000, 6 000 ou 12 000 µg/L) par immersion dans l’eau pendant 20 minutes. Des groupes de poissons à jeun et non à jeun sont inclus pour évaluer l’impact du jeûne sur l’absorption. Les échantillons de corps entier sont congelés à -80°C, puis extraits et analysés quantitativement pour la psilocybine et la psilocine à l’aide d’un système Agilent Ultivo Triple Quadripôle LC/MS. Des courbes d’étalonnage sont générées à l’aide d’étalons internes.
- Analyses statistiques : Toutes les analyses statistiques sont réalisées avec le logiciel R. Des modèles linéaires et généralisés à effets mixtes sont utilisés pour évaluer les effets de la psilocybine sur le comportement des poissons, en tenant compte de la variabilité individuelle. Des tests t sont effectués pour comparer les différences entre les traitements (contrôle et psilocybine) et les moments (avant et après traitement).
- La psilocybine administrée par immersion dans l’eau à 3 000 µg/L réduit significativement le temps passé à se déplacer (p < 0,001) et la fréquence des jaillissements de nage (comportement agressif) (p < 0,001) chez les poissons focaux, par rapport au groupe contrôle.
- Les poissons traités à la psilocybine présentent un temps de déplacement significativement plus faible que le groupe contrôle (p = 0,007).
- La psilocybine réduit la fréquence d’entrée dans la zone proche de la barrière (p < 0,001), mais le temps passé dans cette zone ne diffère pas significativement entre les groupes.
- Une réduction significative de la fréquence des « head-on displays » et du temps passé dans cette posture est observée au fil du temps dans les deux groupes (contrôle et psilocybine), sans que la psilocybine n’influence spécifiquement cette fréquence.
- Une réduction significative de la fréquence des « lateral displays » et du temps passé dans cette posture est observée au fil du temps dans les deux groupes, avec une diminution plus prononcée des « lateral displays » chez les poissons traités à la psilocybine.
- Le temps total d’interaction diminue significativement au fil du temps dans les deux groupes.
- Chez les poissons stimulants, une diminution significative de la fréquence des jaillissements de nage est observée au fil du temps, indépendamment du traitement, et aucun changement significatif n’est noté pour le temps passé à se déplacer.
- Les concentrations corporelles de psilocybine et de psilocine augmentent avec des doses plus élevées de psilocybine administrées par immersion dans l’eau, sans différence significative entre les poissons à jeun et non à jeun. La concentration tissulaire obtenue est similaire aux concentrations plasmatiques observées chez l’humain à faible/modérée dose.
- La variabilité individuelle considérable dans la réponse comportementale des poissons homozygotes suggère que les effets de la psilocybine sont largement indépendants du génotype.
Cette étude démontre qu’une dose aquatique aiguë de 3 000 µg/L de psilocybine réduit l’agression et les niveaux d’activité chez les rivulus des mangroves adultes. À la connaissance des auteurs, c’est la première étude à démontrer que la psilocybine réduit l’agression dans un modèle animal. Les résultats révèlent des changements comportementaux apaisants chez les poissons adultes, comme en témoignent la diminution des jaillissements de nage et du temps passé à se déplacer, en réponse à l’exposition à la psilocybine par voie aquatique.
Ces résultats fournissent un aperçu précieux de la manière dont une espèce naturellement agressive peut être affectée par la psilocybine, réduisant à la fois l’agression et l’activité lors des interactions avec un congénère. Les données contribuent à notre compréhension de l’impact de la psilocybine sur le comportement et la physiologie de cette espèce unique de poisson hermaphrodite, avec des implications plus larges pour l’étude des substances psychoactives et de la neuroscience comportementale chez d’autres espèces. De futures recherches dans ce domaine offriront des informations essentielles, pouvant guider l’utilisation thérapeutique de la psilocybine dans des contextes cliniques chez l’humain.
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