Des avancées cliniques récentes suggèrent un grand potentiel pour l’application de la psilocybine dans le traitement de troubles psychologiques tels que la dépression, l’addiction et le trouble obsessionnel-compulsif. La psilocybine est une substance psychédélique dont le métabolite, la psilocine, est un agoniste du récepteur 5-HT2A. Cependant, les mécanismes sous-jacents de ses effets sur le cerveau ne sont pas entièrement élucidés, de même que ses effets spécifiques aux types cellulaires et aux circuits neuronaux.
Cette étude combine le séquençage d’ARN sur noyau unique (snRNA-seq) avec des analyses fonctionnelles pour examiner les effets à long terme de la psilocybine sur le cortex orbitofrontal (COF) de souris mâles, une région cérébrale vulnérable aux troubles psychologiques comme la dépression. Les résultats indiquent qu’une dose unique de psilocybine induit des changements génétiques et fonctionnels durables dans les neurones du COF. Les neurones pyramidaux de la couche 5 présentent les changements les plus significatifs, notamment une expression réduite des récepteurs du glutamate et des gènes de multiples voies de signalisation intercellulaire impliquées dans la formation et le maintien des synapses excitatrices, ce qui est cohérent avec la diminution observée de la transmission synaptique excitatrice de ces neurones.
Parallèlement, les interneurones inhibiteurs positifs à la Parvalbumine et à la Somatostatine du COF montrent des changements minimes après l’injection de psilocybine. De plus, l’invalidation du récepteur 5-HT2A dans les neurones pyramidaux de la couche 5, mais pas dans les interneurones à Parvalbumine, annule les changements fonctionnels induits par la psilocybine ainsi que son effet antidépresseur. Ensemble, ces résultats révèlent les mécanismes spécifiques au type cellulaire de la psilocybine et éclairent les différences régionales de l’effet des substances psychédéliques.
L’objectif de cette étude est d’élucider l’impact des substances psychédéliques sur le cerveau et leurs possibles effets spécifiques aux types cellulaires. Pour ce faire, les auteurs combinent le séquençage d’ARN sur noyau unique (snRNA-seq), l’électrophysiologie et des tests comportementaux pour étudier les effets d’une dose unique de psilocybine sur l’expression des gènes et la fonction des neurones corticaux dans le cortex orbitofrontal (COF). L’étude explore également les contributions potentielles de ces modifications à l’effet antidépresseur de la psilocybine.
- Sujets : Des souris mâles adultes C57BL/6J sont utilisées pour les expériences.
- Administration de substance : Les souris reçoivent une injection intrapéritonéale unique de psilocybine (1 mg/kg) ou une solution saline servant de contrôle.
- Analyse transcriptomique : Le séquençage d’ARN sur noyau unique (snRNA-seq) est réalisé sur le tissu du cortex orbitofrontal prélevé 24 heures après l’injection pour analyser les changements d’expression génique spécifiques aux types cellulaires.
- Électrophysiologie : Des enregistrements électrophysiologiques sont effectués sur des tranches de cerveau pour caractériser les propriétés synaptiques et intrinsèques des neurones pyramidaux de la couche 5, ainsi que des interneurones à Parvalbumine (PV+) et à Somatostatine (SST+).
- Pharmacologie : Des antagonistes du récepteur 5-HT2A (MDL 100907 et Kétansérine) sont utilisés pour déterminer l’implication de ce récepteur dans les effets observés.
- Manipulation génétique : Une approche basée sur des shRNA est utilisée pour invalider spécifiquement le récepteur 5-HT2A (Htr2a) dans des types neuronaux ciblés afin d’évaluer son rôle dans l’effet antidépresseur.
- Analyses comportementales : Le test de nage forcée répété est utilisé pour évaluer les comportements de type dépressif et l’effet antidépresseur de la psilocybine.
- Changements génétiques spécifiques : Une dose unique de psilocybine induit des changements d’expression génique à long terme dans les neurones du cortex orbitofrontal (COF). Les neurones pyramidaux excitateurs de la couche 5 sont les plus affectés, montrant des modifications dans les gènes liés à la transmission synaptique, aux récepteurs du glutamate et aux interactions intercellulaires.
- Modification de l’activité neuronale : La psilocybine réduit l’excitabilité et la transmission synaptique excitatrice des neurones pyramidaux de la couche 5. En parallèle, elle augmente l’activité des interneurones à Parvalbumine (PV+), tandis que les interneurones à Somatostatine (SST+) ne présentent pas de changement significatif.
- Rôle central du récepteur 5-HT2A : Le blocage pharmacologique des récepteurs 5-HT2A avant l’administration de psilocybine prévient les changements d’activité neuronale à long terme dans le COF.
- Mécanisme de l’effet antidépresseur : L’invalidation du gène du récepteur 5-HT2A (Htr2a) spécifiquement dans les neurones excitateurs de la couche 5 du COF annule l’effet antidépresseur de la psilocybine. En revanche, son invalidation dans les neurones PV+ ne réduit que partiellement cet effet.
- Régulation des récepteurs du glutamate : La suppression du récepteur 5-HT2A dans les neurones excitateurs de la couche 5 abolit la réduction de l’expression du récepteur du glutamate GluR1 induite par la psilocybine, suggérant un effet direct plutôt qu’une régulation homéostatique.
L’étude démontre que la psilocybine induit des changements durables et spécifiques au type cellulaire dans le cortex orbitofrontal, en ciblant principalement les neurones pyramidaux excitateurs de la couche 5. La réduction de l’activité de ces neurones, médiée par l’activation de leurs récepteurs 5-HT2A, apparaît comme un mécanisme clé de l’effet de la psilocybine.
Ces résultats suggèrent que la diminution de l’activité du réseau neuronal dans le COF, une région cérébrale fortement impliquée dans la dépression, constitue un corrélat neuronal important de l’effet thérapeutique de la psilocybine. L’identification des neurones pyramidaux de la couche 5 comme cible principale offre une nouvelle perspective sur les mécanismes cellulaires qui sous-tendent les effets des substances psychédéliques et pourrait guider le développement de futures stratégies thérapeutiques pour la dépression.
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