Cette étude présente la biosynthèse de novo de la psilocybine, un alcaloïde dérivé du tryptamine reconnu pour son efficacité contre la dépression résistante, dans Escherichia coli. Le défi principal était l’expression faible et l’activité limitée de l’enzyme fongique cytochrome P450 PsiH. Les chercheurs ont contourné cet obstacle en modifiant le domaine N-terminal de PsiH et en exprimant tout le chemin biosynthétique à basse température. L’ingénierie de la chaîne de transfert d’électrons P450 et l’amélioration des précurseurs ont permis d’atteindre une production de 79,4 mg/L de psilocybine, soit une amélioration de 100 fois par rapport à la souche initiale. Cette méthode offre une voie durable pour la production microbienne de psilocybine.
Développer une méthode durable pour la production de psilocybine par biosynthèse de novo dans des cellules microbiennes prokaryotes (E. coli), en surmontant les obstacles liés à l’expression de l’enzyme fongique PsiH.
Ingénierie génétique d’E. coli avec expression de variantes de PsiH, optimisation des conditions de culture, amélioration de la disponibilité des précurseurs (tryptophane, NADPH, SAM), suppression de gènes (tnaA, trpR), et optimisation de la méthylation via surexpression de psiM. Analyse des produits par HPLC et LC-HRMS.
- Expression réussie de PsiH actif grâce à des modifications N-terminales.
- Augmentation de la production de de 33 fois et de psilocybine de 17 fois.
- Optimisation des conditions de fermentation atteignant 79,4 mg/L de psilocybine.
- Suppression des gènes tnaA et trpR pour améliorer la biosynthèse du tryptophane.
- Doublement du gène psiM améliorant la conversion de .
Cette méthode permet une production efficace, économique et évolutive de la psilocybine, facilitant son futur usage pharmaceutique pour le traitement de la dépression résistante.
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