Cette étude examine les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les alcaloïdes de l’ayahuasca, la N,N-diméthyltryptamine (DMT) et l’harmine (HRM), et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), la fluoxétine et la paroxétine.
En raison de l’utilisation concomitante croissante de l’ayahuasca et des antidépresseurs, des inquiétudes émergent, notamment parce que la fluoxétine et la paroxétine sont de puissants inhibiteurs de l’enzyme CYP2D6, qui métabolise la DMT et l’harmine. L’étude développe et valide des modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) pour prédire l’impact de la co-administration d’ISRS sur l’exposition systémique à la DMT et à l’harmine.
Les résultats des simulations montrent que la fluoxétine et la paroxétine augmentent l’exposition à l’harmine et provoquent des augmentations modérées des concentrations systémiques de DMT. Ces effets sont cohérents avec une inhibition de l’enzyme CYP2D6 et une augmentation du blocage de la monoamine oxydase A (MAO-A), démontrant que la co-administration d’ISRS modifie les profils pharmacocinétiques des alcaloïdes de l’ayahuasca dans des scénarios de dosage aigu et chronique.
L’objectif principal de cette étude est d’utiliser la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK) pour explorer et prédire les interactions médicamenteuses potentielles entre les composants de l’ayahuasca (la DMT et l’harmine) et deux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) couramment prescrits, la fluoxétine et la paroxétine.
L’étude vise à fournir un cadre mécaniste et quantitatif pour évaluer les risques d’interaction, afin de soutenir la prise de décision clinique et les stratégies de réduction des risques.
- Modélisation : Développement de modèles PBPK pour la DMT, l’harmine (HRM), la fluoxétine, la norfluoxétine et la paroxétine. Les modèles pour la DMT et l’harmine sont développés et validés à l’aide des données d’une étude clinique interne. Les modèles pour les ISRS sont basés sur des données cliniques publiées.
- Étude clinique interne : Une étude contrôlée est menée avec six volontaires sains (4 hommes, 2 femmes) qui reçoivent une dose orale unique d’ayahuasca (1 mL/kg). Des échantillons de plasma sont collectés à différents moments pour mesurer les concentrations de DMT et d’harmine.
- Simulations d’interaction : Des simulations d’interactions médicamenteuses sont réalisées en utilisant les modèles PBPK validés. Ces simulations évaluent l’impact de l’administration aiguë (5 jours) et chronique (14 jours) de fluoxétine (20 mg/jour) et de paroxétine (20 mg/jour) sur la pharmacocinétique de la DMT et de l’harmine.
- Analyse : La performance des modèles est évaluée en comparant les paramètres pharmacocinétiques prédits (AUC, Cmax) aux données observées, en utilisant l’erreur de pli moyenne (MFE).
- Interaction avec la fluoxétine : La co-administration de fluoxétine pendant 14 jours entraîne une augmentation moyenne de l’aire sous la courbe (AUC) de l’harmine de 1,28 fois et de la DMT de 2,1 fois. La concentration maximale (Cmax) augmente de 1,15 fois pour l’harmine et de 2,24 fois pour la DMT.
- Interaction avec la paroxétine : La co-administration de paroxétine pendant 14 jours provoque une augmentation moyenne de l’AUC de l’harmine de 1,25 fois et de la DMT de 2,16 fois. La Cmax augmente de 1,14 fois pour l’harmine et de 2,26 fois pour la DMT.
- Mécanisme : Ces augmentations d’exposition sont cohérentes avec le mécanisme d’inhibition de l’enzyme CYP2D6 par les ISRS. L’inhibition de cette enzyme réduit la clairance de l’harmine, ce qui augmente son blocage de la MAO-A et, par conséquent, augmente la biodisponibilité de la DMT.
- Validation des modèles : Les modèles PBPK développés reproduisent de manière fiable les données pharmacocinétiques observées, avec des valeurs d’erreur de pli moyenne (MFE) se situant dans la plage d’acceptation de 0,5 à 2,0.
Les résultats de la modélisation suggèrent une interaction cliniquement pertinente entre l’ayahuasca et les ISRS inhibiteurs du CYP2D6. L’augmentation de l’exposition à la DMT (environ 2,1 fois) est considérée comme une interaction modérée selon les directives réglementaires et pourrait intensifier de manière significative les effets sérotoninergiques, cardiovasculaires et perceptifs.
Cette interaction augmente le risque potentiel de syndrome sérotoninergique, car les ISRS et la DMT agissent tous deux sur le système sérotoninergique par des mécanismes différents. Ces découvertes soulignent un problème de santé publique important, étant donné que les personnes sous traitement antidépresseur peuvent consommer de l’ayahuasca sans surveillance médicale.
Le cadre de modélisation PBPK présenté offre un outil précieux pour prédire les risques d’interaction dans des scénarios où les études cliniques contrôlées sont difficiles à réaliser, soutenant ainsi une meilleure prise de décision clinique et des stratégies de réduction des risques.
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