L’étude explore les mécanismes par lesquels les substances psychédéliques induisent des changements de perception et favorisent des adaptations durables dans les circuits cérébraux.
Elle cherche à déterminer s’il existe une empreinte moléculaire partagée qui distingue l’action des psychédéliques hallucinogènes de celle de leurs analogues non hallucinogènes.
Les auteurs montrent que des psychédéliques chimiquement diversifiés déclenchent une réorganisation coordonnée des schémas de phosphorylation sur de nombreuses protéines dans les cellules neurales. Cette réponse globale contient une signature distincte qui sépare les composés hallucinogènes de leurs homologues non hallucinogènes.
L’étude utilise un facteur de transcription régulant la glycolyse comme exemple de la pertinence fonctionnelle de cette signature, démontrant que seuls les psychédéliques hallucinogènes augmentent les marqueurs du métabolisme glycolytique.
Ces résultats révèlent que les psychédéliques hallucinogènes et non hallucinogènes activent des architectures intracellulaires distinctes. L’étude établit un cadre pour comprendre comment différents composés psychoactifs couplent l’activation des récepteurs à des états cellulaires spécifiques, ouvrant la voie à la conception de thérapies inspirées des psychédéliques avec des profils comportementaux et métaboliques sur mesure.
L’objectif principal de cette étude est d’identifier les propriétés de signalisation intracellulaire qui différencient les substances psychédéliques hallucinogènes de leurs analogues structuraux non hallucinogènes.
L’étude vise à déterminer s’il existe une empreinte moléculaire partagée, spécifiquement au niveau de la phosphorylation des protéines, qui caractérise l’action des hallucinogènes dans les cellules neurales. Elle cherche également à comprendre comment ces signatures de signalisation se rapportent aux effets cellulaires, notamment métaboliques, et à établir un cadre pour la conception de nouvelles thérapies.
- Modèle cellulaire : Des cellules souches neurales de souris ont été différenciées in vitro pour obtenir un modèle contenant des neurones et des cellules gliales.
- Composés étudiés : Le panel inclut des psychédéliques sérotoninergiques hallucinogènes (psilocine, LA DMT, le LSD, DOI), leurs analogues non hallucinogènes (Ariadne, 2BrLSD, lisuride), un hallucinogène non sérotoninergique (kétamine) et un contrôle positif (BDNF).
- Traitement et collecte : Les cellules ont été traitées avec les différents composés pendant 5, 15 et 30 minutes avant d’être collectées pour analyse.
- Analyse phosphoprotéomique : Une analyse quantitative par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) a été réalisée pour identifier et quantifier des milliers de sites de phosphorylation.
- Analyses bio-informatiques : Les données ont été traitées à l’aide de diverses méthodes, notamment l’analyse en composantes principales (ACP) et l’analyse d’enrichissement de substrats de kinases (KSEA) pour évaluer l’activité des voies de signalisation.
- Essais comportementaux : Des tests de réponse de secousse de la tête (Head-Twitch Response, HTR) ont été menés sur des souris pour corréler les résultats in vitro au potentiel hallucinogène in vivo des composés.
- Mesures métaboliques : Des dosages de production de lactate ont été effectués pour évaluer l’impact des substances sur le métabolisme glycolytique.
- L’étude identifie une réorganisation massive et coordonnée des schémas de phosphorylation des protéines dans les cellules neurales suite à l’exposition à diverses substances psychédéliques.
- Une signature phosphoprotéomique distincte, composée de 73 sites de phosphorylation, est découverte. Elle permet de différencier de manière fiable les psychédéliques hallucinogènes de leurs analogues non hallucinogènes.
- L’analyse ontologique de cette signature révèle un enrichissement en protéines impliquées dans des processus biologiques tels que la glycolyse, l’homéostasie du glucose, le développement du thalamus et la maintenance des épines dendritiques.
- Il est démontré que les substances psychédéliques hallucinogènes, et non leurs analogues, augmentent de manière significative la production de lactate, un marqueur de l’activité glycolytique. Cet effet est associé à la phosphorylation du facteur de transcription FOXK2.
- Contrairement aux attentes, les résultats indiquent que les psychédéliques suppriment les voies de signalisation MAPK et AKT, des voies typiquement activées par des facteurs neurotrophiques comme le BDNF.
Les résultats de cette étude établissent une base moléculaire et conceptuelle pour comprendre comment la structure chimique des substances psychédéliques se traduit par des architectures intracellulaires et des adaptations neurales spécifiques.
L’étude propose un cadre pour dissocier les effets hallucinogènes des effets neuroplastiques, en utilisant des “empreintes de signalisation” pour guider la conception rationnelle de nouvelles molécules thérapeutiques. Ces nouvelles substances pourraient ainsi posséder des profils de signalisation sur mesure, optimisant les bénéfices thérapeutiques tout en minimisant les effets psychoactifs indésirables.
Enfin, la découverte d’un lien unique entre les hallucinogènes et l’activation du métabolisme glycolytique suggère une convergence mécanistique entre les états de conscience modifiés induits chimiquement et ceux résultant de conditions physiologiques comme l’anoxie, ouvrant de nouvelles pistes sur leur impact thérapeutique potentiel.
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