Cette étude présente une nouvelle voie de synthèse vers les promédicaments acyloxyméthyles (ACOM) de tryptamines via l’installation chimiosélective d’un groupe protecteur carbamate sur l’azote indolique au moyen d’un réactif de Heller-Sarpong et une déprotection finale dans des conditions extrêmement douces.
Cette approche permet des transformations délicates telles que l’O-acyloxyméthylation de la psilocine ou la N²-acyloxyméthylation du sumatriptan. Plusieurs nouveaux éthers O-ACOM d’hydroxytryptamines ont été obtenus et évalués in vitro comme nouveaux promédicaments pour la thérapie psychédélique.
Le taux de bioactivation dans le plasma humain peut être ajusté à des cinétiques rapides (t₁/₂ < 1 min) ou lentes (t₁/₂ > 240 min) en variant le résidu acyle dans le promédicament ACOM.
Développer une méthode synthétique efficace pour produire des dérivés ACOM de tryptamines avec une chimiosélectivité améliorée, permettant la fonctionnalisation ciblée des groupes phénoliques ou sulfonamides tout en évitant les réactions secondaires avec d’autres groupes réactifs.
- Protection chimiosélective de l’azote indolique par des réactifs de Heller-Sarpong (1H-imidazole-1-carboxylates)
- Installation d’un groupe protecteur carbamate réversible en présence de DBU et d’imidazole
- O-acyloxyméthylation avec des carboxylates d’iodométhyle sélectionnés
- Déprotection par hydrogénolyse catalysée au palladium dans des conditions douces
- Caractérisation spectroscopique complète des produits obtenus
- Évaluation in vitro de la perméabilité membranaire et des demi-vies dans le plasma et la salive humains
- Rendement amélioré de plus de 6 fois pour l’éther pivaloyloxymethyle de psilocine (2) par rapport aux méthodes directes
- Synthèse réussie de nouveaux éthers O-ACOM : composés 8, 21, 22 et leurs formes salines 23-27
- Première N²-acyloxyméthylation réussie du sumatriptan (composé 29)
- Demi-vies modulables dans le plasma humain selon le résidu acyle : < 1 min (propyle) à > 240 min (tert-butyle)
- Haute perméabilité membranaire passive (≥ 8×10⁻⁶ cm/s) pour tous les promédicaments testés
- Instabilité rapide dans la salive humaine (t₁/₂ < 20 min) excluant l’administration sublinguale ou buccale
Cette méthodologie synthétique ouvre l’accès à une variété de nouveaux promédicaments ACOM de tryptamines avec des profils pharmacocinétiques ajustables.
Les résultats suggèrent que ces promédicaments pourraient être adaptés aux exigences d’une session de traitement psychédélique par modulation du résidu acyle. Bien que l’instabilité en salive exclue l’administration sublinguale, d’autres voies comme l’administration perorale, transdermique, nasale ou intraveineuse restent envisageables pour optimiser la thérapie psychédélique assistée.
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