Cette étude explore la conception de nouveaux agonistes sélectifs du récepteur kappa-opioïde (KOR) en utilisant un criblage virtuel basé sur la salvinorine A (SalA), un agoniste naturel du KOR issu de Salvia divinorum. Contrairement aux opioïdes classiques, la SalA ne contient pas d’azote basique, ce qui en fait un modèle unique pour la conception de nouveaux ligands du KOR.
Grâce à une approche combinant modélisation 3D pharmacophorique et criblage virtuel sur des bibliothèques de produits naturels et de composés synthétiques, deux nouveaux composés, SalA-VS-07 et SalA-VS-08, ont été identifiés comme des agonistes sélectifs du KOR avec une activité biaisée vers la signalisation G-protéine. Ces composés montrent une forte affinité et sélectivité pour le KOR et pourraient servir de base au développement de nouvelles thérapies contre la douleur et d’autres troubles liés au KOR.
Identifier de nouveaux ligands non basiques du KOR à fort potentiel thérapeutique en utilisant des modèles de criblage virtuel basés sur la salvinorine A.
- Criblage virtuel basé sur la structure en utilisant des modèles pharmacophoriques 3D et des simulations de dynamique moléculaire.
- Sélection de candidats à partir de bibliothèques de produits naturels et de composés synthétiques (~3 millions de molécules).
- Tests in vitro pour évaluer l’affinité des composés pour le KOR et leur sélectivité vis-à-vis des récepteurs opioïdes μ (MOR) et δ (DOR).
- Analyses fonctionnelles des composés via des essais de liaison radioligand, des tests d’activation des protéines G et des études de recrutement de β-arrestine.
- SalA-VS-07 et SalA-VS-08 ont montré une forte affinité pour le KOR (EC50 nanomolaire) sans interaction significative avec MOR et DOR.
- SalA-VS-07 agit comme un agoniste partiel du KOR, tandis que SalA-VS-08 est un agoniste complet.
- Les deux composés présentent une biaisation vers la signalisation des protéines G, ce qui pourrait réduire les effets secondaires liés au recrutement de β-arrestine.
- La structure 2-méthylspiro[6H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7,4′-piperidine]-5-one a été identifiée comme un nouveau motif structural actif sur le KOR.
Ces nouveaux composés représentent une alternative prometteuse aux opioïdes classiques, avec un potentiel pour traiter la douleur sans risque d’addiction ni d’effets secondaires respiratoires. Leur biaisation vers la signalisation des protéines G pourrait permettre le développement de nouveaux analgésiques plus sûrs.
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00590
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