Cette étude présente le développement d’un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (PBPK) pour la psilocybine et son métabolite actif, la psilocine, administrés par différentes voies (orale, IV, IP, SC) chez les souris, rats et humains. Le modèle simule la distribution de la psilocine dans les organes cibles, notamment le cerveau, à partir de données pharmacocinétiques issues de la littérature. Il permet de prédire les profils de concentration dans le temps et d’optimiser les régimes de dosage. Des analyses de sensibilité et des simulations de type Monte Carlo sont utilisées pour évaluer la variabilité interindividuelle, en tenant compte de polymorphismes enzymatiques (UGT, CYP2D6). Ce modèle permet d’anticiper les effets thérapeutiques et les risques toxicologiques associés à l’usage clinique de la psilocybine.
Développer un modèle PBPK prédictif de la pharmacocinétique de la psilocybine/psilocine dans plusieurs espèces, afin de soutenir la conception de protocoles thérapeutiques et d’études cliniques.
- Modélisation PBPK multi-espèces incluant 8 compartiments tissulaires.
- Intégration de données issues de 9 études pharmacocinétiques animales et humaines.
- Paramètres métaboliques ajustés à partir de données in vitro et extrapolés in vivo.
- Analyse de sensibilité locale et simulation Monte Carlo sur 1000 individus.
- La conversion de la psilocybine en psilocine est rapide et quasi-complète dans les tissus (foie, intestin, rein).
- Le modèle prédit des concentrations cérébrales environ 2,5 fois supérieures à celles du plasma chez l’humain.
- Les simulations correspondent globalement aux données expérimentales pour toutes les voies d’administration sauf l’IV (sous-estimation liée à une conversion incomplète de la psilocybine).
- La variabilité interindividuelle est principalement influencée par la bio-disponibilité orale, les constantes de métabolisme, et les coefficients de partition tissu/plasma.
Ce modèle PBPK peut orienter la définition de schémas posologiques personnalisés pour maximiser les effets thérapeutiques de la psilocybine tout en limitant les risques. Il représente un outil utile en psychiatrie computationnelle et pour les futurs essais cliniques, notamment dans le contexte de la dépression résistante et du stress post-traumatique.
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