Cette étude préclinique examine les effets physiologiques, comportementaux et épigénétiques du LSD sur des souris mâles et femelles traitées à la morphine.
L’objectif était d’identifier les mécanismes sous-jacents aux bénéfices thérapeutiques potentiels des psychédéliques pour traiter les troubles liés à l’usage d’opioïdes. Un traitement unique au LSD ou 4 microdoses de LSD provoquent une extinction accélérée de la préférence de place conditionnée induite par la morphine.
L’électrophysiologie cellulaire révèle que la plasticité synaptique excitatrice, éliminée dans les neurones GABA de l’ATV après exposition à la morphine, est restaurée 24 heures après une dose unique élevée de LSD.
L’analyse de méthylation de l’ADN cérébral complet chez les souris traitées à la morphine ayant reçu du LSD révèle des différences significatives dans les profils de méthylation associées au traitement au LSD.
Examiner les effets comportementaux, physiologiques et épigénétiques d’une dose unique élevée ou de doses multiples faibles de LSD sur des souris traitées à la morphine afin d’élucider les mécanismes biologiques sous-jacents à l’utilisation des psychédéliques dans le traitement des troubles liés à l’usage de substances.
- Souris CD1 GAD67-GFP knock-in mâles et femelles (P21-P65) réparties en trois groupes de traitement avec injections intrapéritonéales selon un protocole désigné.
- Paradigme de préférence de place conditionnée biaisé pour évaluer les effets comportementaux.
- Électrophysiologie cellulaire complète sur les cellules GABA de l’ATV pour mesurer la dépression à long terme (LTD) excitatrice.
- Analyse de méthylation de l’ADN cérébral complet utilisant la puce Infinium Mouse Methylation BeadChip.
- Approche par fenêtre glissante utilisant le logiciel USEQ pour identifier les régions différentiellement méthylées (DMR).
- Les souris traitées à la morphine manifestent une préférence pour la chambre associée à la morphine pendant 3 jours post-conditionnement.
- Une dose unique élevée de LSD (0,3 mg/kg) réduit significativement la préférence pour la morphine aux jours 2 et 3 des tests.
- Les microdoses de LSD (0,03 mg/kg) pendant le conditionnement à la morphine produisent des effets similaires d’extinction accélérée.
- La morphine élimine la LTD dans les cellules GABA de l’ATV, mais une dose unique élevée de LSD restaure cette plasticité synaptique 24 heures après administration.
- Les microdoses de LSD n’ont pas réussi à prévenir l’élimination de la LTD malgré les effets comportementaux positifs.
- Identification d’une région de méthylation différentielle significative (chr7:13261083-13261446) dans le gène Zswim9 associée au traitement au LSD.
Ces résultats suggèrent que le LSD pourrait inverser les changements de plasticité mal adaptatifs induits par la morphine dans le circuit de récompense et atténuer les mesures de préférence pour la morphine.
Le potentiel thérapeutique du LSD pour traiter les troubles liés à l’usage d’opioïdes est soutenu par la capacité à restaurer la plasticité synaptique dans l’ATV.
La co-administration de microdoses de psychédéliques avec des drogues addictives pourrait prévenir le développement de la dépendance plutôt que de seulement traiter la dépendance après qu’elle se soit développée.
Les modifications épigénétiques induites par le LSD pourraient constituer une cible fonctionnelle potentielle pour comprendre les effets thérapeutiques des psychédéliques.
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