Cette étude examine pour la première fois chez le rat le rôle des récepteurs 5-HT2B dans les effets du LSD en utilisant des outils comportementaux et électrophysiologiques in vivo.
Les chercheurs ont évalué les effets d’une administration aiguë de LSD dans le test de nage forcée (FST), le test en champ ouvert, les vocalisations ultrasoniques induites par choc électrique, la réponse de secousse de tête (HTR) et l’activité des neurones sérotoninergiques du raphé dorsal. Les résultats montrent qu’une administration aiguë de LSD a induit des effets antidépresseurs, anxiolytiques et hallucinatoires rapides ainsi qu’une suppression de l’activité neuronale 5-HT.
Tous ces effets ont été contrecarrés par le blocage pharmacologique sélectif des récepteurs 5-HT2B, notamment par l’antagoniste puissant et sélectif RS-127445. La déplétion de 5-HT a empêché l’action du LSD dans le FST et la HTR, tandis que chez la souris, l’injection aiguë de LSD n’a pas produit de réponse antidépressive ou anxiolytique.
Examiner chez le rat naïf la possible médiation des récepteurs 5-HT2B dans l’action du LSD sur la réponse antidépressive, anxiolytique et hallucinatoire, ainsi que sur l’activité cellulaire in vivo des neurones sérotoninergiques du noyau du raphé dorsal.
- Utilisation de rats Sprague-Dawley et Wistar Han mâles et de souris C57BL/6J mâles
- Test de nage forcée (FST) pour évaluer les effets antidépresseurs
- Test en champ ouvert et vocalisations ultrasoniques (USV) pour l’anxiété
- Réponse de secousse de tête (HTR) comme indicateur des effets hallucinogènes
- Enregistrements électrophysiologiques in vivo des neurones 5-HT du raphé dorsal
- Administration de LSD (50 µg/kg i.p. chez le rat, 150 µg/kg chez la souris)
- Utilisation d’antagonistes sélectifs : RS-127445, LY-266097, agomelatine
- Déplétion sérotoninergique avec PCPA (inhibiteur de la tryptophane hydroxylase)
- Analyses statistiques par ANOVA et tests post-hoc
- Le LSD a réduit significativement le temps d’immobilité dans le FST chez le rat 5 et 28 jours après administration
- RS-127445, LY-266097 et agomelatine ont complètement prévenu l’effet antidépresseur du LSD
- La déplétion sérotoninergique par PCPA a totalement empêché l’action du LSD dans le FST
- Le LSD a augmenté significativement la HTR, effet prévenu à 80% par les antagonistes 5-HT2B
- Le LSD a totalement supprimé la réponse USV, partiellement bloquée par RS-127445
- Chez la souris, le LSD n’a produit aucun effet antidépresseur ou anxiolytique
- Le LSD a supprimé l’activité de décharge des neurones 5-HT du raphé dorsal via les récepteurs 5-HT1A et 5-HT2B
- RS-127445 a significativement atténué l’effet suppresseur du LSD sur l’activité neuronale
Ces résultats suggèrent que le LSD, administré de manière aiguë, agit comme un antidépresseur à action rapide chez le rat naïf, mais pas chez la souris naïve, par des mécanismes impliquant l’activation des récepteurs 5-HT2B.
Cette découverte souligne l’importance de la prudence lors de la sélection d’espèces pour évaluer les psychédéliques et lors de la combinaison du microdosage de LSD avec des antidépresseurs agissant comme antagonistes centraux des récepteurs 5-HT2B. Les différences d’efficacité entre espèces pourraient avoir des implications importantes pour la translation clinique des recherches précliniques sur les psychédéliques.
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