Cette étude démontre que les psychédéliques produisent des effets antidépresseurs rapides et persistants en induisant une neuroplasticité similaire aux antidépresseurs approuvés cliniquement.
Les chercheurs ont découvert que le LSD et la psilocine se lient directement au récepteur TrkB avec des affinités 1 000 fois supérieures à celles d’autres antidépresseurs. Les psychédéliques et les antidépresseurs se lient à des sites distincts mais partiellement chevauchants dans le domaine transmembranaire des dimères TrkB.
Les effets des psychédéliques sur la signalisation neurotrophique, la plasticité et le comportement de type antidépresseur chez la souris dépendent de la liaison à TrkB et de la promotion de la signalisation endogène du BDNF, mais sont indépendants de l’activation du récepteur 5-HT2A.
Explorer si la liaison directe à TrkB peut médier les effets neuroplastiques des psychédéliques responsables de leur potentiel thérapeutique, étant donné que les psychédéliques produisent une spinogenèse et une dendritogenèse robustes qui nécessitent une signalisation TrkB intacte.
- Tests de liaison par radioligand avec le LSD tritié sur différentes variantes de TrkB
- Thermophorèse à micro-échelle (MST) pour confirmer les interactions
- Simulations de dynamique moléculaire atomistique pour identifier les sites de liaison
- Spectroscopie RMN pour détecter les perturbations de déplacement chimique
- Essais de complémentation de luciférase divisée pour évaluer la dimérisation de TrkB
- Cultures neuronales primaires pour les études de plasticité (spinogenèse, dendritogenèse)
- Tests comportementaux chez la souris (survie neuronale, réponse antidépressive, conditionnement de peur)
- Le LSD se lie au TrkB humain, de rat et de souris avec des affinités nanomolaires élevées (Kd ~0.4-0.9 nM)
- La psilocine déplace le LSD de TrkB avec une forte affinité (Ki = 6.73 nM)
- Les psychédéliques se lient à des sites distincts des antidépresseurs classiques dans le domaine transmembranaire
- Le LSD favorise la dimérisation de TrkB et la signalisation neurotrophique indépendamment de l’activation 5-HT2A
- Les effets sur la plasticité (spinogenèse, dendritogenèse) sont perdus chez les souris Y433F+/-
- Les effets antidépresseurs durables dépendent de TrkB mais pas de 5-HT2A
- La réponse hallucinogène (head-twitch) dépend de 5-HT2A mais pas de TrkB
Cette découverte confirme TrkB comme cible primaire commune aux antidépresseurs et suggère qu’il pourrait être possible de développer des modulateurs allostériques positifs de TrkB à haute affinité dépourvus d’activité 5-HT2A.
Ces composés pourraient conserver le potentiel antidépresseur des psychédéliques sans les effets hallucinogènes, ouvrant la voie à une nouvelle classe de traitements antidépresseurs plus sûrs et plus accessibles cliniquement.
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