Cette étude, issue de l’essai clinique NCT03866252, examine les effets antidépresseurs du LSD chez 61 patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM). Les patients sont répartis en deux groupes : un groupe “faible dose” de LSD (LD-LSD ; 2 × 25 µg) et un groupe “dose modérée à élevée” de LSD (HD-LSD ; 100 µg puis 200 µg) administrés à quatre semaines d’intervalle. Bien que l’essai rapporte des résultats cliniques positifs, les mécanismes sous-jacents restent à clarifier.
La présente recherche teste si le LSD modifie la microstructure de la substance blanche (SB), potentiellement en reflétant une neuroplasticité accrue. Les données d’imagerie par tenseur de diffusion (ITD) de 35 patients (dont 17 du groupe HD-LSD) incluent des scans pré- et post-intervention. Des tests de permutation voxel-wise révèlent des interactions groupe-par-temps, avec une anisotropie fractionnelle (AF) accrue dans la capsule interne et externe, le stratum sagittal et le fornix/stria terminale chez le groupe HD-LSD.
Dans ce groupe, les valeurs d’AF post-intervention sont corrélées avec des améliorations des symptômes dépressifs à 2, 6 et 12 semaines, mesurées à l’aide de l’Inventaire des Symptômes Dépressifs (IDS-clinician rated [C] et IDS- self report [SR]). Ces découvertes suggèrent que les modifications microstructurales de la substance blanche induites par le LSD sont associées à ses effets antidépresseurs dans le TDM.
L’étude vise à analyser les modifications microstructurales de la substance blanche (SB) chez des patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) après un traitement par LSD. Elle cherche à déterminer si le LSD induit des changements dans la SB, reflétant potentiellement une neuroplasticité accrue, et si ces modifications sont associées aux effets antidépresseurs observés.
L’hypothèse des auteurs est que les doses modérées à élevées de LSD entraînent une augmentation de l’anisotropie fractionnelle (AF) et une diminution de la diffusivité moyenne (DM) chez les individus atteints de TDM. La recherche évalue également les relations putatives entre les changements d’AF et de DM et les changements de symptômes via une analyse de corrélation.
- Type d’étude : Il s’agit d’un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par faible dose, en groupes parallèles, de phase II (NCT03866252).
- Participants : 61 patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) sont initialement recrutés. Pour l’étude neuroimagerie, 35 individus sont inclus (17 dans le groupe “dose modérée à élevée” de LSD et 18 dans le groupe “faible dose” de LSD).
- Traitement : Les participants sont assignés à deux groupes recevant du LSD :
- Groupe “faible dose” (LD-LSD) : 2 × 25 µg de LSD, administrés à 4 semaines d’intervalle.
- Groupe “dose modérée à élevée” (HD-LSD) : 100 µg suivi de 200 µg de LSD, administrés à 4 semaines d’intervalle.
- Collecte des données : Des données d’imagerie par résonance magnétique (IRM) et d’imagerie par tenseur de diffusion (ITD) sont acquises environ une semaine avant la première administration de LSD et une semaine après la deuxième intervention. Les effets subjectifs aigus sont évalués après chaque session de LSD à l’aide des questionnaires 5 Dimensions of Altered States of Consciousness (5D-ASC) et Mystical Experience Questionnaire (MEQ30).
- Prétraitement et analyse des données ITD : Les données ITD sont prétraitées à l’aide du FMRIB Diffusion Toolbox (FSL), incluant la correction des distorsions, des courants de Foucault et des mouvements de la tête, ainsi que l’élimination des tissus non cérébraux. Un modèle de tenseur voxel-wise est appliqué pour dériver les cartes d’anisotropie fractionnelle (AF) et de diffusivité moyenne (DM). Les analyses statistiques voxel-wise sont réalisées avec Tract-Based Spatial Statistics (TBSS), en utilisant le Modèle Linéaire Général (GLM) de FSL et des tests t de permutation basés sur les différences intra-sujet.
- Analyses statistiques : Des tests de permutation basés sur les différences entre les groupes et les temps sont effectués. La correction pour les comparaisons multiples est appliquée à l’aide de l’amélioration de cluster sans seuil (TFCE) et de la correction d’erreur familiale (FWE). Des analyses de corrélation de Pearson sont utilisées pour examiner les associations entre les changements d’AF et les améliorations des symptômes dépressifs, mesurées à l’aide des Inventaires des Symptômes Dépressifs (IDS-C/SR) et du Beck Depression Inventory (BDI) à 2, 6 et 12 semaines post-intervention. Des analyses de contrôle sont menées pour s’assurer que les résultats ne sont pas influencés par l’âge, le sexe ou les différences initiales.
- Augmentation de l’anisotropie fractionnelle (AF) : L’étude observe que des doses modérées à élevées de LSD, mais pas les faibles doses, augmentent l’AF de la substance blanche (SB) chez les patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM).
- Régions affectées : Les augmentations d’AF se produisent dans des régions de la SB associées à des anomalies structurelles de la dépression, notamment la capsule interne et externe, le stratum sagittal et le fornix/stria terminale.
- Corrélation avec l’amélioration clinique : L’augmentation de l’AF post-traitement est corrélée avec le soulagement des symptômes dépressifs jusqu’à 12 semaines après l’intervention.
- Absence de changements avec de faibles doses : Les faibles doses de LSD ne produisent pas de changements mesurables dans la microstructure de la substance blanche.
- Symptômes dépressifs : Les deux groupes (HD-LSD et LD-LSD) montrent une réduction numérique des symptômes dépressifs, mais le groupe HD-LSD présente une réduction significativement plus importante des symptômes que le groupe LD-LSD.
- Expérience subjective : Les effets subjectifs (par exemple, “oceanic boundlessness” de l’échelle 5D-ASC et le score total MEQ30) ne sont pas corrélés avec l’AF post-intervention, ni entre les groupes, ni au sein des sous-groupes. Cependant, dans le groupe HD-LSD, l’AF post-intervention prédit significativement l’amélioration clinique.
Les découvertes de cette étude démontrent que des modifications microstructurales spécifiques de la substance blanche (SB), caractérisées par une augmentation de l’anisotropie fractionnelle (AF), surviennent chez les patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) après l’administration de doses modérées à élevées de LSD. Ces changements sont significativement corrélés à des améliorations durables des symptômes dépressifs, suggérant un mécanisme biologiquement plausible par lequel les substances psychédéliques comme le LSD exercent leurs effets thérapeutiques.
L’étude indique que le LSD pourrait faciliter la “normalisation” ou la restauration de l’intégrité compromise de la SB dans le cerveau dépressif, notamment dans des régions clés impliquées dans la régulation émotionnelle, le traitement de la mémoire et les fonctions exécutives. Ces résultats sont soutenus par des études animales montrant des effets neuroplastiques cellulaires et microstructuraux directs des psychédéliques, tels qu’une augmentation de la densité des épines dendritiques et une inversion des réductions d’épines dendritiques induites par le stress.
De plus, l’étude propose que le remodelage microstructural de la SB observé pourrait fournir un substrat physique pour le maintien d’états fonctionnels “plus sains”, renforçant les voies de signalisation intégrées et potentiellement empêchant une réversion vers les états de réseau pathologiquement modulaires caractéristiques de la dépression. Bien que d’autres traitements comme les antidépresseurs conventionnels ou la kétamine montrent également des changements de SB, l’étude actuelle fournit une caractérisation longitudinale directe de ces effets après administration de LSD chez l’humain.
Les auteurs soulignent une relation dose-dépendante, où seules les doses modérées à élevées de LSD entraînent des changements mesurables. Ils notent également que l’interprétation des changements d’AF doit être prudente en raison de la dépendance de cette mesure à de multiples facteurs tels que la densité axonale et la myélinisation. Des études futures combinant différentes modalités neuroimagerie sont nécessaires pour des détails cellulaires plus précis.
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