L’étude montre qu’un nombre croissant de preuves cliniques démontrent l’efficacité des substances dissociatives et psychédéliques, telles que la kétamine et la psilocybine, comme interventions pour la dépression résistante au traitement (TRD). Cette thèse a exploré les conceptions de traitement optimales pour la thérapie assistée par psilocybine (PAT) et les prédicteurs des effets antidépresseurs de la kétamine en utilisant une approche multi-méthodes.
Premièrement, une méta-analyse a révélé qu’un soutien psychologique plus long et des doses de psilocybine ajustées au poids étaient associés à des effets antidépresseurs plus importants. Deuxièmement, une enquête transversale auprès de consommateurs naturalistes de kétamine (n=460) a montré que l’utilisation en milieu clinique (n=238) et non clinique (n=222) n’affectait pas les bénéfices auto-déclarés. Troisièmement, une revue systématique de 112 études sur la kétamine a identifié 68 variables prédictives, la plupart ne montrant aucune association avec les effets antidépresseurs. Enfin, des analyses rétrospectives de patients atteints de TRD (n=77) recevant de la kétamine IV ont révélé que les améliorations précoces après la deuxième des huit doses prédisaient de manière fiable la réponse en fin de traitement. La gravité des symptômes, l’historique de la neuromodulation et les expériences d’enfance défavorables n’ont pas influencé les résultats. Ces découvertes offrent de nouvelles perspectives exploitables pour l’administration personnalisée de kétamine et de PAT pour la TRD.
L’objectif général de cette thèse est d’examiner l’efficacité de la kétamine et de la thérapie assistée par psilocybine en tant que traitement de la dépression résistante au traitement (TRD) et d’identifier les prédicteurs de leurs effets antidépresseurs. L’étude a poursuivi quatre objectifs principaux :
- Le premier objectif était d’explorer les modérateurs méthodologiques des effets antidépresseurs de la thérapie assistée par psilocybine (PAT) à l’aide d’une méta-analyse des études publiées avec des échantillons de TRD.
- Le deuxième objectif visait à explorer le rôle des facteurs contextuels (c’est-à-dire l’utilisation de la kétamine en milieu clinique versus non clinique) sur l’efficacité auto-déclarée dans le traitement des troubles de l’humeur, à l’aide d’une enquête transversale auprès de consommateurs de psychédéliques.
- Le troisième objectif était d’identifier les prédicteurs démographiques et cliniques connus des effets antidépresseurs de la kétamine et de l’eskétamine au moyen d’une revue systématique.
- Le quatrième objectif consistait à évaluer empiriquement l’efficacité d’un protocole de traitement aigu répété par kétamine IV dans un centre ambulatoire et à explorer les prédicteurs cliniques des effets antidépresseurs.
- Pour la méta-analyse sur la thérapie assistée par psilocybine (PAT), l’étude a suivi les lignes directrices PRISMA et a été enregistrée sur PROSPERO (CRD42023485576). Une recherche systématique a été menée dans PubMed, MEDLINE, PsychInfo et Embase jusqu’au 5 novembre 2023, incluant des essais contrôlés randomisés (ECR) sur la PAT pour les symptômes dépressifs, avec soutien psychologique, participants principalement diagnostiqués avec un trouble dépressif majeur (TDM) unipolaire ou une TRD. Les données extraites incluaient les caractéristiques de l’étude, les informations sur les participants, la méthode de calcul de la dose (ajustée au poids ou fixe), et les détails des sessions de PAT (préparation, dosage, intégration, type de psychothérapie). Les analyses statistiques ont été effectuées avec Cochrane RevMan et R, calculant les tailles d’effet (SMD) à l’aide d’un modèle à effets aléatoires, et évaluant l’hétérogénéité avec I². Des analyses de sous-groupes ont exploré l’influence de variables modératrices telles que la dose, la durée des sessions et le modèle de psychothérapie.
- Concernant l’étude transversale sur l’utilisation de la kétamine, les hypothèses et la méthodologie ont été pré-enregistrées sur Open Science Framework (osf.io/4wxzm). L’étude a utilisé le Global Psychedelic Survey (GPS), une enquête transversale en ligne menée auprès de plus de 6 000 consommateurs de psychédéliques dans 85 pays. Les participants ont été stratifiés en consommateurs cliniques et non cliniques de kétamine à des fins thérapeutiques. Les mesures comprenaient les caractéristiques démographiques, l’utilisation de substances, l’efficacité auto-déclarée pour la santé mentale et les effets secondaires (hallucinations visuelles vives et à long terme), ainsi que les niveaux de dépression et d’anxiété auto-rapportés via le PHQ-8 et le GAD-7. Les analyses statistiques ont été réalisées avec R et Microsoft Excel, en utilisant des tests de chi-carré, des tests t ou de Mann-Whitney U, et des régressions logistiques ordinales avec un seuil de signification corrigé.
- La revue systématique des prédicteurs de la kétamine et de l’eskétamine a suivi les lignes directrices PRISMA et a été enregistrée sur PROSPERO (#554316). Elle a inclus des études empiriques évaluées par des pairs investiguant l’efficacité de la kétamine racémique et/ou de l’eskétamine pour la TRD ou la dépression difficile à traiter (DTD) chez des adultes (18-65 ans). La recherche a été menée dans PubMed, Embase, Scopus et APA PsychINFO. Les données extraites comprenaient les caractéristiques de l’étude (conception, diagnostic, dose, nombre de traitements, voie d’administration) et les variables prédictives (démographiques, cliniques) ainsi que leur association avec les effets antidépresseurs.
- Pour l’analyse rétrospective de l’efficacité de la kétamine IV, l’étude a analysé les données de patients adultes atteints de TRD ayant complété un protocole de huit traitements de kétamine IV sur 4 à 5 semaines dans un centre ambulatoire (OKIC). Les patients ont été diagnostiqués avec un TDM selon le DSM-5 et présentaient une dépression résistante. Les données collectées via un formulaire d’admission comprenaient les informations sociodémographiques, les antécédents médicaux et les traitements de dépression. La sévérité des symptômes de dépression et d’anxiété a été mesurée par le PHQ-9, le BDI-II et le GAD-7 avant chaque traitement. La réponse clinique a été définie par une réduction de ≥50% des scores PHQ-9 ou BDI-II. L’historique des antidépresseurs (ATHF-SF), de neuromodulation et les expériences d’enfance défavorables (PC-PTSD-5, ACE-10) ont également été recueillis. Les analyses statistiques ont été réalisées avec R et Microsoft Excel, en utilisant des régressions linéaires et logistiques, ainsi que des analyses de courbes ROC et des régressions des risques proportionnels de Cox.
- La méta-analyse sur la thérapie assistée par psilocybine (PAT) a révélé un effet thérapeutique significatif et modéré à large sur les symptômes dépressifs, avec une taille d’effet moyenne (SMD) de -0.80 et une hétérogénéité notable (I² = 72%). Les tailles d’effet étaient plus importantes pour les doses de psilocybine ajustées au poids corporel, des sessions de préparation et de dosage plus longues (8 à 10 heures), des sessions d’intégration de 4 heures ou plus, et une psychothérapie non manuelle. Les effets étaient également plus prononcés pour le trouble dépressif majeur (TDM) que pour la dépression résistante au traitement (TRD), et pour les traitements à doses multiples. L’efficacité diminuait avec une plus grande proportion de participants ayant déjà utilisé des hallucinogènes.
- L’enquête transversale sur la kétamine a montré que sur 460 répondants utilisant la kétamine à des fins thérapeutiques, les consommateurs en milieu clinique (n=238) et non clinique (n=222) rapportaient des bénéfices auto-déclarés et une durée d’action similaires. Les consommateurs cliniques étaient généralement plus âgés, féminins, mariés, résidant en zone suburbaine d’Amérique du Nord et rapportaient une consommation moindre de substances non prescrites. Il n’y avait pas de différence significative dans les niveaux de dépression et d’anxiété auto-rapportés entre les groupes, les deux présentant une sévérité légère à modérée. En revanche, les consommateurs non cliniques avaient 2.5 fois plus de risques de rapporter des hallucinations à long terme.
- La revue systématique des prédicteurs de la kétamine et de l’eskétamine a identifié 68 variables prédictives sur 112 études. La majorité des variables démographiques (âge, sexe) et la sévérité initiale de la dépression ou de l’anxiété n’ont pas constamment prédit les effets antidépresseurs. Des résultats mitigés ont été observés pour le BMI, les antécédents d’hospitalisation psychiatrique, la gravité des comorbidités psychiatriques et l’historique de tentatives de suicide. Un historique familial de trouble lié à l’usage de substances s’est avéré être un prédicteur positif. Une réponse précoce au traitement par kétamine était un prédicteur positif clair des résultats finaux.
- L’analyse rétrospective des traitements répétés de kétamine IV pour la TRD a inclus 77 patients et a démontré des réductions statistiquement significatives et cliniquement importantes des scores de dépression. 50.6% des patients ont atteint une réponse complète et 22.1% une réponse partielle. Une amélioration précoce, définie par une réduction de 4.1% des scores de dépression après le deuxième traitement, prédisait avec précision une réponse partielle ou complète en fin de traitement. La gravité de la dépression et de l’anxiété avant le traitement, ainsi que les antécédents de neuromodulation, n’ont pas influencé les résultats. Cependant, un nombre inférieur d’échecs thérapeutiques antérieurs (moins de six essais antidépresseurs) était associé à des effets antidépresseurs plus importants de la kétamine. Les expériences d’enfance défavorables et les traumatismes passés n’ont pas eu d’incidence sur les résultats.
Cette thèse offre plusieurs perspectives exploitables pour les cliniciens impliqués dans l’utilisation de la kétamine et de la psilocybine pour la dépression résistante au traitement (TRD). L’étude révèle que la thérapie assistée par psilocybine (PAT) présente un effet thérapeutique modéré à large sur les symptômes dépressifs. Pour optimiser les protocoles futurs, il est suggéré d’administrer des doses de psilocybine ajustées au poids corporel, de prévoir des sessions de préparation et de dosage plus longues (8 à 10 heures), ainsi que des sessions d’intégration de 4 heures ou plus, accompagnées d’une psychothérapie non manuelle, en particulier pour les patients atteints de trouble dépressif majeur sans résistance au traitement. Il est crucial que les futures recherches se penchent sur l’influence de ces variables méthodologiques pour mieux comprendre les pratiques optimales.
Concernant l’utilisation de la kétamine, l’étude indique que l’efficacité auto-déclarée est similaire dans les milieux cliniques et non cliniques. Cependant, l’incidence significativement plus élevée d’hallucinations à long terme chez les consommateurs non cliniques met en évidence les risques de l’auto-médication et les bénéfices de la supervision médicale. Les professionnels de la santé devraient promouvoir des voies légales et encadrées pour l’administration de kétamine et éduquer le public sur les risques des usages non cliniques. L’efficacité de la kétamine persiste indépendamment de nombreux facteurs démographiques et cliniques initiaux, tels que l’âge, le sexe, la gravité de la dépression ou de l’anxiété et l’historique de traumatismes infantiles, suggérant des critères d’inclusion larges pour son administration.
Les traitements répétés de kétamine IV se sont avérés très efficaces pour la TRD, entraînant des réductions significatives des symptômes dépressifs. Une amélioration précoce après la deuxième dose est un prédicteur robuste de la réponse finale, mais l’étude met en garde contre l’interruption prématurée du traitement si l’amélioration n’est pas immédiate. La kétamine pourrait être envisagée plus tôt dans l’algorithme de traitement de la TRD, avant d’autres neuromodulations comme l’ECT ou la TMS, en raison de son action rapide et de ses effets secondaires généralement bénins. De plus, un historique de moins d’échecs antidépresseurs antérieurs est associé à de meilleurs résultats, ce qui renforce l’idée d’intégrer la kétamine plus tôt dans la séquence thérapeutique.
Les futures recherches devraient explorer le rôle des attentes de traitement préconçues et l’importance du “set and setting” pour optimiser les résultats thérapeutiques de la kétamine et des psychédéliques. Des essais cliniques confirmatifs à plus grande échelle sont nécessaires pour établir l’efficacité transdiagnostique de ces interventions pour d’autres troubles psychiatriques.
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