L’étude analyse l’expérience de l’ayahuasca, un breuvage psychoactif contenant de la DMT et des alcaloïdes β-carboliniques qui induit des altérations marquées de la perception, des émotions et du traitement auto-référentiel. Elle souligne que l’organisation biologique multi-échelle, liant le métabolisme périphérique, la dynamique des réseaux cérébraux, la neurochimie et l’expérience subjective chez l’homme, est mal comprise.
Pour aborder cette lacune, les chercheurs appliquent un cadre intégratif, intra-sujet et multi-bloc de moindres carrés partiels (PLS) afin de modéliser les changements coordonnés entre quatre niveaux biologiques et phénotypiques complémentaires : les alcaloïdes psychoactifs plasmatiques, la métabolomique ciblée, les connectomes fonctionnels dérivés de l’IRMf au repos, et l’expérience subjective multidimensionnelle évaluée par l’échelle 5D-ASC. Des données complémentaires d’IRM par spectroscopie (¹H-MRS) sont utilisées pour examiner les associations entre le métabolisme périphérique, la neurochimie du cortex cingulaire postérieur et la connectivité liée au réseau du mode par défaut (DMN).
Les résultats révèlent que les dimensions expérientielles d’“océanic boundlessness”, de “visionary restructuralization” et d’“auditory alterations” covarient avec la DMT et les β-carbolines circulantes, les altérations du métabolisme lipidique, des acides aminés et de l’énergie, ainsi que la reconfiguration de la connectivité liée à l’attention dorsale et au DMN. Des caractéristiques de réseau partagées entre les dimensions expérientielles sont fortement associées aux N-acyléthanolamines, aux acylglycérols et aux céramides liés aux endocannabinoïdes, élargissant les modèles sérotoninergiques canoniques vers les processus métaboliques et de signalisation lipidique en aval. Des analyses complémentaires rCCA montrent une covariation structurée entre les métabolites périphériques, la neurochimie du cortex cingulaire postérieur et la connectivité liée au DMN.
Collectivement, ces découvertes indiquent que les états psychédéliques reflètent des interactions coordonnées au niveau systémique entre le métabolisme périphérique et les réseaux cérébraux fonctionnels, plutôt que des événements neurochimiques ou neuronaux isolés. Adoptant une perspective d’intégromique cerveau-corps, cette étude apporte des informations pertinentes sur les voies métaboliques susceptibles de moduler la fonction cérébrale et la réponse subjective, avec des implications potentielles pour la recherche neuropsychiatrique et pharmacométabolique.
L’étude vise à mapper la manière dont des changements métaboliques spécifiques sont corrélés aux altérations de la connectivité cérébrale, et comment ces altérations correspondent à différents aspects de l’expérience psychédélique sous l’influence de l’Ayahuasca.
Les chercheurs ont pour objectif d’élucider la dynamique multi-échelle sous-jacente à l’état psychédélique en intégrant conjointement des données biochimiques, métaboliques, neurofonctionnelles et expérientielles.
En outre, cette recherche contribue à la neurobiologie de l’Ayahuasca et soutient le développement de modèles systémiques des états de conscience altérés.
- Participants : L’étude inclut 24 volontaires adultes en bonne santé, dont 20 ont complété l’étude, membres expérimentés de la communauté néerlandaise Santo Daime (11 hommes, 9 femmes, âge moyen 37,1 ± 10,6 ans), assurant une expérience préalable avec l’Ayahuasca.
- Conception de l’étude : Il s’agit d’une étude observationnelle intra-sujet à ordre fixe, avec des évaluations menées sur deux jours consécutifs : un jour “de base” (non-intoxiqué) et un jour après l’ingestion d’Ayahuasca (dose moyenne : 24 mL, SD : 8,16).
- Collecte de données : Des échantillons sanguins et des données d’IRMf au repos sont collectés. L’exposition systémique est évaluée par la quantification des concentrations plasmatiques de LA DMT et des alcaloïdes β-carboliniques.
- Questionnaire sur l’état psychédélique : Les effets subjectifs sont évalués à l’aide du questionnaire 5-Dimensional Altered States of Consciousness Questionnaire (5D-ASC) de 94 items, mesurant l’“océanic boundlessness” (OB), la “visionary restructuralization” (VUS), la “anxious ego dissolution” (AED), les “auditory alterations” (AUD) et la “reduction in vigilance” (VIR). Les participants utilisent une échelle visuelle analogique (VAS) de 10 cm.
- Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) : Les données d’IRMf au repos sont collectées environ 60 minutes après le dosage sur un scanner IRM Siemens MAGNETOM 7 T. Les séries temporelles BOLD sont prétraitées à l’aide d’un pipeline interne. La connectivité fonctionnelle statique est calculée comme des corrélations de Pearson par paires et transformée en z de Fisher, puis moyennée au sein des sept réseaux canoniques de l’état de repos (VIS, SM, DA, VA, L, FP, DMN).
- Spectroscopie par résonance magnétique (MRS) : Les données de ¹H-MRS sont acquises 70 à 90 minutes post-dosage pour quantifier les concentrations de métabolites cérébraux in vivo, y compris l’aspartate, le N-acétylaspartate (NAA), le glutamate, le GABA, la glutamine, la taurine, la glycérophosphocholine, la phosphocholine, le glutathion, la glycine et le myo-inositol, par rapport à la créatine totale.
- Concentrations plasmatiques d’alcaloïdes : Des échantillons sanguins sont prélevés 60 minutes après l’ingestion. Les concentrations d’alcaloïdes sont déterminées par LC-MS/MS, avec des limites inférieures de quantification (LLOQ) spécifiées pour la DMT, l’harmine, l’harmaline et la tétrahydroharmine.
- Analyse métabolomique : Des échantillons plasmatiques sont prélevés 30 minutes après l’IRM (150 minutes après l’ingestion d’Ayahuasca). Six méthodes LC-MS/MS ciblées sont utilisées pour analyser 157 biomarqueurs, couvrant les endocannabinoïdes, le métabolisme des acides aminés, les stéroïdes, le métabolisme énergétique, les acylglycérols, les céramides, les lysophosphatidylcholines (LPC) et les composés du métabolisme de la choline.
- Analyse statistique : Toutes les analyses sont effectuées avec le logiciel R version 4.4. Les changements (Δ) sont calculés en soustrayant les valeurs de base aux valeurs post-administration. Des modèles linéaires généralisés (distribution de Poisson) sont appliqués pour examiner les associations entre les changements métaboliques et l’expérience subjective, avec un contrôle du taux de fausse découverte (FDR) de Benjamini-Hochberg. L’intégration des données est réalisée avec l’algorithme DIABLO (paquet mixOmics R) et un modèle PLS multi-blocs, avec les données 5D-ASC comme bloc de réponse. Des analyses rCCA (analyse de corrélation canonique régularisée) sont utilisées pour explorer les associations avec la neurochimie cérébrale.
- Composition de l’Ayahuasca : La dose d’Ayahuasca auto-administrée (moyenne 24 mL) contient 0,14 mg/mL de LA DMT, 4,50 mg/mL d’harmine, 0,51 mg/mL d’harmaline et 2,10 mg/mL de tétrahydroharmine.
- Modulation métabolique : L’ingestion d’Ayahuasca module de manière significative le panel de N-acyléthanolamines lié aux endocannabinoïdes, avec des augmentations d’anandamide (AEA), d’oléoyléthanolamide (OEA), de palmitoléoyléthanolamide (POEA) et de dihomo-γ-linolénoyléthanolamide (DGLEA).
- Associations métaboliques-ASC : Plusieurs valeurs lipidiques Δ sont associées de manière significative aux scores ASC. Des associations positives entre MAG/DAG 18:2, MAG/DAG 16:0 et des associations négatives de MAG/DAG 18:0 sont observées à travers les dimensions ASC. Les changements liés aux céramides et hexosylcéramides montrent majoritairement des associations inverses, en particulier avec la “visionary restructuralization” (VUS).
- Modèle intégratif multivarié : Le modèle PLS multi-blocs révèle qu’une composante latente unique est optimale, expliquant 47,1 % de la variance dans le bloc 5D-ASC, 82,9 % dans les alcaloïdes, 28,9 % dans la connectivité fonctionnelle et 9,0 % dans le métabolomique. Cela suggère que l’axe principal est principalement déterminé par la variation partagée entre les alcaloïdes liés à l’exposition, les changements connectomiques et les états de conscience altérés.
- Réseau multicouche : Le modèle d’intégration multi-blocs montre que les quatre couches de données (alcaloïdes plasmatiques, métabolomique, connectome fonctionnel et expérience psychédélique) sont fortement liées. Seules les trois dimensions 5D-ASC (OB, VUS, AUD) sont significativement représentées. Les alcaloïdes quantifiés (DMT, harmine, harmaline et tétrahydroharmine) présentent le degré de connectivité le plus élevé, servant de “hub” central.
- Caractéristiques du réseau : Les caractéristiques dérivées du connectome, en particulier les paires DA-DMN et VA-DMN, sont les plus interconnectées. Les voies lipidiques (acylglycérols et certains céramides) apportent la contribution la plus forte au bloc métabolomique et sont largement connectées aux caractéristiques d’alcaloïdes, de connectivité fonctionnelle et expérientielles.
- Associations spécifiques : Les dimensions ASC VUS, AUD et OB présentent des scores de similarité positifs élevés avec les paires de connectivité impliquant DA et SM, ainsi qu’avec les hexosylcéramides à longue chaîne et tous les alcaloïdes plasmatiques mesurés. Inversement, ces dimensions sont associées à la connectivité DA-DMN et à un sous-ensemble d’acylglycérols.
- Corrélation avec neurochimie : L’intégration de la métabolomique plasmatique avec les métabolites MRS du cortex cingulaire postérieur révèle des schémas structurés de covariation. Plusieurs espèces lipidiques périphériques (mono- et diacylglycérols, céramides) et intermédiaires liés à l’énergie (lactate, malonate, mévalonate) présentent des associations différentielles avec les métabolites MRS. Le ratio 5HIAA/sérotonine plasmatique est positivement associé au myo-inositol central, au N-acétylaspartate et aux composés contenant de la choline.
- Métabolites du cortex cingulaire postérieur et connectivité DMN : Les métabolites MRS du cortex cingulaire postérieur, y compris NAA, NAAG et glutamate/glutamine, sont positivement liés à la connectivité intra-DMN et fronto-pariétale-DMN, tandis que le myo-inositol montre un profil inverse.
Cette analyse intégrative offre une perspective multi-échelle de l’expérience de l’Ayahuasca, reliant les changements biochimiques périphériques, la neurochimie du cortex cingulaire postérieur, la reconfiguration du réseau cérébral fonctionnel et les altérations de la conscience subjective.
L’étude identifie des changements biologiques associés aux dimensions phénoménologiques clés de l’état psychédélique. Les dimensions “océanic boundlessness” (OB), “visionary restructuralization” (VUS) et “auditory alterations” (AUD) apparaissent comme des domaines expérientiels centraux, chacun étant lié à des signatures neurobiologiques distinctes mais chevauchantes. Ces empreintes neurobiologiques incluent tous les réseaux du connectome, avec une surreprésentation des réseaux DMN et DA, ainsi que des métabolites liés au métabolisme énergétique, au système endocannabinoïde, aux composés liés à la neurotransmission et aux alcaloïdes présents dans le breuvage Ayahuasca.
Des analyses rCCA complémentaires confirment une covariation structurée entre les métabolites plasmatiques, la neurochimie du cortex cingulaire postérieur et la connectivité fonctionnelle liée au DMN. Plusieurs espèces lipidiques périphériques (MAG, DAG et céramides) sont inversement associées aux marqueurs du cortex cingulaire postérieur (créatine, aspartate, NAAG, glutathion), tandis que la phosphocréatine présente un schéma opposé. Le ratio plasmatique 5HIAA/sérotonine est positivement associé au myo-inositol, au NAA et aux composés contenant de la choline dans le cortex cingulaire postérieur.
Les métabolites du cortex cingulaire postérieur, notamment le NAA, le NAAG et le glutamate/glutamine, sont positivement liés à la connectivité intra-DMN et fronto-pariétale-DMN, tandis que le myo-inositol montre un profil inverse. Ces résultats suggèrent que l’expérience psychédélique subjective ne dépend pas uniquement de la libération de neurotransmetteurs primaires, mais aussi de processus lipidiques en aval qui réorganisent la connectivité fonctionnelle des réseaux cérébraux à grande échelle. La modulation des récepteurs par LA DMT et les harmines pourrait initier des cascades biochimiques dans les voies de signalisation lipidique qui stabilisent ou amplifient la reconfiguration neuronale.
Globalement, ces découvertes soutiennent l’idée que l’expérience consciente est ancrée dans une intégration dynamique à l’échelle du système plutôt que dans des événements neuronaux isolés, intégrant les processus périphériques conformément aux descriptions neuphénoménologiques contemporaines de la conscience incarnée. Ce travail fait progresser la recherche sur l’Ayahuasca d’une perspective principalement centrée sur les récepteurs vers une neurobiologie systémique plus large de l’expérience des psychédéliques.
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