L’étude investigue le potentiel thérapeutique de faibles doses non psychédéliques de psilocybine, un alcaloïde tryptaminique fongique, pour les troubles métaboliques tels que l’obésité, le diabète de type 2 (DT2) et la stéatose hépatique (MASLD).
Des souris soumises à un régime riche en graisses et en fructose reçoivent un traitement chronique avec de la psilocybine (0,05 mg/kg) pendant 12 semaines. L’évaluation porte sur le poids corporel, l’histologie hépatique, la sensibilité à l’insuline et la fonction musculaire squelettique, complétée par des analyses transcriptomiques et lipidomiques des tissus hépatiques et musculaires. Le rôle des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2C dans les effets métaboliques de la psilocybine est examiné sur des lignées cellulaires humaines via des approches pharmacologiques et génétiques (CRISPR/Cas9).
Les résultats montrent que de faibles doses de psilocybine réduisent le gain de poids, la stéatose hépatique, l’hyperglycémie et la résistance à l’insuline, sans induire d’effets sur le système nerveux central. Les analyses multi-omiques révèlent une normalisation quasi-complète des voies métaboliques hépatiques des lipides et des glucides perturbées. La psilocybine améliore également la force et la fonction musculaires, potentiellement en restaurant la sensibilité à la leptine. Les études mécanistiques démontrent que ces bénéfices métaboliques sont indépendants du récepteur psychédélique canonique 5-HT2A et résultent plutôt d’un antagonisme du récepteur sérotoninergique 5-HT2B dans le foie.
L’étude vise à évaluer les effets bénéfiques de l’administration chronique de faibles doses non psychédéliques de psilocybine sur les troubles métaboliques, notamment la maladie stéatosique hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), l’obésité et le diabète de type 2.
L’objectif secondaire est d’élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents, en examinant spécifiquement le rôle des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2C dans les effets observés, en particulier au niveau hépatique et musculaire.
- Modèle animal : Des souris mâles C57BL/6J sont soumises à un régime riche en graisses et en fructose (HFHFD) pendant 17 semaines pour induire des dysfonctionnements métaboliques. Un groupe contrôle reçoit une alimentation standard.
- Traitement : Après 5 semaines de régime HFHFD, les souris reçoivent quotidiennement de la psilocybine (0,05 mg/kg par gavage oral) ou un véhicule (eau) pendant 12 semaines.
- Évaluations in vivo : Le suivi inclut le poids corporel, la prise alimentaire et hydrique, des tests comportementaux (boîte clair-obscur, labyrinthe en T) et des tests de force musculaire (test de la grille). Des tests de tolérance au glucose intrapéritonéal (ipGTT) sont réalisés.
- Analyses biologiques : Des analyses histologiques (H&E, Oil Red O) et biochimiques (triglycérides, glycogène) sont effectuées sur le foie. Les niveaux d’hormones circulantes sont mesurés. Des analyses transcriptomiques et lipidomiques non ciblées sont menées sur les tissus hépatiques et musculaires (quadriceps).
- Études in vitro : Des lignées cellulaires hépatiques humaines (HepG2, HUH-7) sont utilisées pour modéliser l’accumulation de lipides. L’implication du récepteur 5-HT2A est étudiée via une modification génétique par CRISPR/Cas9. L’activité agoniste et antagoniste de la psilocine (métabolite actif) sur les récepteurs humains 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2C est caractérisée par un essai FLIPR.
- Effets métaboliques généraux : La psilocybine à faible dose réduit significativement le gain de poids corporel induit par le régime HFHFD. Elle corrige également l’hyperglycémie et améliore considérablement la sensibilité à l’insuline, comme le montre la normalisation de l’indice HOMA-IR.
- Effets hépatiques : Le traitement améliore de manière marquée la stéatose hépatique. Les analyses transcriptomiques et lipidomiques révèlent une normalisation quasi complète des profils de lipides et de l’expression des gènes liés au métabolisme des lipides et des glucides, perturbés par le régime HFHFD.
- Effets musculaires : La psilocybine préserve la force et la fonction musculaires, qui sont altérées chez les souris sous régime HFHFD. Cet effet est associé à une restauration de l’expression des gènes liés à la réponse à la leptine dans le muscle.
- Effets hormonaux : Le traitement normalise les niveaux de plusieurs hormones et adipokines dérégulées par le régime, notamment l’insuline, le C-peptide, le GIP, la leptine et la résistine.
- Mécanisme d’action : Les bénéfices métaboliques sont indépendants de l’activation du récepteur 5-HT2A. Les études fonctionnelles démontrent que la psilocine, le métabolite actif de la psilocybine, n’a pas d’activité agoniste sur le récepteur 5-HT2B mais agit au contraire comme un antagoniste de ce récepteur. Cet antagonisme est responsable de la réduction de l’accumulation de lipides dans les cellules hépatiques.
- Comportement : Aucun effet néfaste sur le système nerveux central n’est détecté ; une potentielle action anxiolytique est suggérée par le test de la boîte clair-obscur.
Cette étude préclinique suggère que la psilocybine, administrée à de faibles doses non psychédéliques, constitue un candidat thérapeutique prometteur pour le traitement de la MASLD, de l’obésité et du diabète de type 2.
Le mécanisme d’action identifié, un antagonisme du récepteur 5-HT2B, est distinct des effets psychédéliques de la substance, qui reposent sur l’agonisme du récepteur 5-HT2A. Cette découverte est particulièrement importante car l’agonisme du 5-HT2B est associé à des risques de valvulopathie cardiaque, un problème qui a conduit au retrait de certains médicaments. Le profil antagoniste de la psilocybine sur ce récepteur est donc rassurant quant à sa sécurité cardiovasculaire lors d’un usage chronique.
De plus, la capacité du traitement à préserver la fonction musculaire tout en améliorant le métabolisme représente un avantage significatif par rapport à d’autres thérapies pour la perte de poids qui peuvent induire une sarcopénie. L’ensemble de ces résultats justifie la poursuite des recherches cliniques pour évaluer l’efficacité de faibles doses de psilocybine chez les patients atteints de troubles métaboliques.
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