Cette étude examine les altérations moléculaires et au niveau des réseaux neuronaux induites par les substances psychédéliques sérotoninergiques classiques, telles que le LSD, la DMT et la psilocybine. Elle se présente comme une revue systématique des études expérimentales et (pré)cliniques publiées à partir de 1990.
L’analyse se concentre sur l’impact à court terme de ces substances sur l’activité des récepteurs, la signalisation intracellulaire et la connectivité fonctionnelle du cerveau qui sous-tendent l’expérience psychédélique. La plupart des psychédéliques agissent principalement comme des agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A, initiant des voies de signalisation intracellulaires qui modulent la neuroplasticité, la libération de glutamate et l’excitabilité corticale.
Les substances psychédéliques perturbent la connectivité des réseaux fonctionnels, en particulier au sein du réseau du mode par défaut (DMN), tout en améliorant l’intégration globale à travers les régions cérébrales. Ces effets sont associés à des expériences subjectives de ‘dissolution de l’ego’ et de perception altérée, qui peuvent contribuer à leurs effets thérapeutiques. La revue synthétise les découvertes aux niveaux moléculaire et systémique, et leur interaction durant l’état psychédélique, afin de mieux comprendre les bases neurobiologiques de ces composés et d’améliorer leurs applications cliniques.
L’étude vise à réaliser une revue systématique des altérations moléculaires et au niveau des réseaux neuronaux induites par les substances psychédéliques sérotoninergiques. L’objectif spécifique est d’analyser leur impact sur l’activité des récepteurs, la signalisation intracellulaire et la connectivité fonctionnelle du cerveau afin de mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à l’expérience psychédélique et à ses effets thérapeutiques potentiels.
- Type d’étude : Il s’agit d’une revue systématique de la littérature expérimentale, clinique et préclinique, menée conformément aux directives PRISMA.
- Sources des données : Deux recherches documentaires indépendantes ont été effectuées sur la base de données PubMed. La recherche a été complétée par un suivi des citations (vers l’avant et vers l’arrière) pour identifier des études supplémentaires.
- Période de recherche : La recherche a été limitée aux études publiées à partir de 1990, correspondant à l’ère de la neuropharmacologie moléculaire moderne. La recherche finale a été achevée le 30 avril 2025.
- Critères d’inclusion : L’analyse inclut les études portant sur les mécanismes moléculaires impliquant le récepteur 5-HT2A et les études de neuro-imagerie examinant la connectivité fonctionnelle suite à l’administration de psychédéliques classiques (LSD, DMT, psilocybine, mescaline, DOI, ayahuasca).
- Processus de sélection : La recherche et la sélection initiales ont été menées par deux examinateurs, et les résultats ont été vérifiés indépendamment par deux autres examinateurs pour garantir la précision et la cohérence.
- Mécanismes moléculaires : Les psychédéliques classiques agissent comme des agonistes biaisés du récepteur 5-HT2A. Ils activent préférentiellement la voie de signalisation de la protéine Gq/11, ce qui entraîne une augmentation de la libération de glutamate et de l’excitabilité corticale. Cette signalisation spécifique est distincte de celle de la sérotonine endogène.
- Hétérodimère 5-HT2A-mGluR2 : Les psychédéliques perturbent le fonctionnement normal du complexe récepteur 5-HT2A-mGluR2. Cette perturbation modifie l’équilibre entre les voies de signalisation Gq et Gi/o, ce qui contribue aux effets psychoactifs.
- Connectivité globale : Au niveau des réseaux, les psychédéliques provoquent une augmentation de l’intégration et de la connectivité globale du cerveau. Cela se traduit par une diminution de la modularité des réseaux, où les régions cérébrales communiquent de manière plus fluide et moins contrainte.
- Réseau du Mode par Défaut (DMN) : Une réduction significative de la connectivité au sein du DMN est observée. Cette désintégration du DMN est fortement corrélée aux expériences subjectives de dissolution de l’ego. Parallèlement, la connectivité entre le DMN et d’autres réseaux (comme les réseaux sensoriels ou de saillance) est augmentée.
- Connectivité thalamique : L’étude montre une modification du ‘filtrage’ sensoriel par le thalamus. La connectivité entre le thalamus et les cortex sensoriels est accrue, ce qui pourrait expliquer les distorsions perceptuelles et les hallucinations.
Cette revue établit un lien entre les mécanismes d’action moléculaires des substances psychédéliques et les changements observés à grande échelle dans la connectivité cérébrale. L’agonisme biaisé sur les récepteurs 5-HT2A semble être un événement initiateur clé qui déclenche une cascade d’effets aboutissant à une réorganisation profonde de la dynamique cérébrale.
Les résultats suggèrent que l’état cérébral ‘entropique’ ou désorganisé induit par ces substances, caractérisé par une connectivité globale accrue et un DMN affaibli, sous-tend les expériences subjectives telles que la dissolution de l’ego. Ces altérations pourraient être au cœur de leur potentiel thérapeutique, en permettant de briser les schémas de pensée rigides et ruminatifs associés à certains troubles psychiatriques comme la dépression.
Comprendre cette interaction entre les niveaux moléculaire et systémique est crucial pour optimiser les applications cliniques et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
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